Hubungan gen aldosteron synthase c-344t polimorfisme dengan faktor risiko dan kelangsungan hidup dalam kelompok infark pasca-miokard | jurnal hipertensi manusia

Hubungan gen aldosteron synthase c-344t polimorfisme dengan faktor risiko dan kelangsungan hidup dalam kelompok infark pasca-miokard | jurnal hipertensi manusia

Anonim

Genotipe TT dari polimorfisme C-344T di wilayah regulasi 5 gene dari gen aldosteron sintase (CYP11B2) telah dikaitkan dengan hipertensi (HT), hipertrofi jantung, kadar aldosteron yang lebih tinggi dalam plasma dan jaringan adrenal, dan metabolit aldosteron dalam urin, peningkatan aldosteron menjadi rasio renin dan HT. Kami meneliti kemungkinan hubungan polimorfisme CYP11B2 C-344T dengan profil survival dan neurohormonal setelah infark miokard akut (MI). Analisis univariat dan multivariat menunjukkan hubungan positif dari genotipe TT dengan kelangsungan hidup ( P = 0, 010) dan interaksi antara pengobatan antihipertensi dan kelangsungan hidup yang dipengaruhi genotipe.

Produksi aldosteron dalam jaringan adrenal dikendalikan oleh transkripsi CYP11B2 yang diatur. 2 Beberapa polimorfisme CYP11B2 telah diselidiki, tetapi penelitian telah berkonsentrasi pada polimorfisme C-344T. Faktor pengatur transkripsi SF-1 mengikat wilayah promotor gen CYP11B2 dan dipengaruhi oleh polimorfisme C-344T, 3 tetapi kontroversi tetap tentang pentingnya hal ini untuk ekspresi aldosteron sintase. 4

Genotipe C-344T dikaitkan dengan tekanan darah sistolik dan rasio aldosteron terhadap renin pada 437 subjek lansia. 5 Setelah natrium oral, TT dan CT hipertensi menunjukkan penekanan aldosteron serum yang lebih besar daripada hipertensi CC. 6 Studi ini menunjukkan interaksi gen-lingkungan yang kompleks mempengaruhi ekspresi gen CYP11B2, yang dapat menjelaskan beberapa asosiasi yang saling bertentangan yang dilaporkan dalam literatur.

Genotip CYP11B2 diperoleh dari 902 pasien dari studi Christchurch Post-MI. 7 Frekuensi genotipe keseluruhan adalah CC 19, 0%, CT 53, 1% dan TT 27, 9%, yang sesuai dengan keseimbangan Hardy-Weinberg yang diharapkan ( P = 0, 998) dan setuju dengan hasil studi populasi mayoritas Eropa. 3 Investigasi, yang disetujui oleh Komite Etika Canterbury, sesuai dengan prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki. Pasien ditugaskan ke salah satu dari empat kelompok etnis yang diidentifikasi sendiri: Eropa, Maori, Non-Eropa / Non-Maori dan Tidak-Disebutkan. Semua pasien yang berpartisipasi memberikan persetujuan tertulis dan terinformasi. DNA genom diuji untuk polimorfisme CYP11B2 C-344T seperti yang dijelaskan sebelumnya. 3 Kontrol kualitas termasuk sampel kontrol positif dalam setiap batch pengujian dan menilai ulang 10% sampel, dipilih secara acak, dengan kesesuaian 100%.

Pasien dari semua kelompok etnis dilibatkan dalam analisis statistik primer. Untuk meningkatkan kepercayaan bahwa hasil yang dilaporkan bukan artefak karena potensi campuran etnis populasi, nilai- P untuk kelompok Eropa ( n = 712) dan Tidak-Dinyatakan ( n = 105) (E&NS) juga disajikan. Kelompok NS tampaknya terdiri dari pasien Eropa yang tidak melaporkan etnis mereka, karena frekuensi genotipe kelompok Eropa dan NS sangat berbeda secara signifikan untuk tujuh polimorfisme dari berbagai lokus dalam genom (Tambahan Tabel 1). Alel T adalah non-signifikan lebih umum pada anggota kelompok Maori daripada etnis Eropa (Maori, n = 18, CC 11, 1%, CT 44, 4%, TT 44, 4%; Eropa n = 712, CC 18, 3%, CT 53, 9%, TT 27, 8%; P = 0, 285; Maori vs E&NS ( n = 817), P = 0, 255). Pasien etnis Eropa dikelompokkan berdasarkan tempat kelahiran mereka (Selandia Baru atau di tempat lain), dan perbedaan terkait genotipe dalam kelangsungan hidup, anteseden HT dan MI sebelumnya mirip dengan yang ditemukan dalam kohort penuh (data tidak ditampilkan).

Pasien diikuti hingga 6 tahun. Pasien dari kohort ini dengan anteseden HT mengalami peningkatan semua penyebab kematian setelah indeks MI mereka dibandingkan dengan mereka yang normotensi sebelum indeks masuk. Kami berhipotesis proporsi dari anteseden HT ini disebabkan variasi pada polimorfisme CYP11B2 C-344T9 dan dengan demikian hubungan alel-T dengan hasil yang lebih buruk setelah MI kemungkinan. Pasien dengan genotipe TT memiliki insidensi riwayat HT yang lebih tinggi ( n = 871, CC 34, 6%, CT 36, 4%, TT 45, 0%, P = 0, 043; E&NS n = 789, P = 0, 035) dan cenderung ke arah MI yang lebih lama sebelumnya ( n = 849, CC 13, 5%, CT 17, 8%, TT 22, 5%, P = 0, 074; E&NS n = 767, P = 0, 068) dibandingkan dengan kelompok genotipe lainnya. Stratifikasi eksplorasi berdasarkan gender mengungkapkan asosiasi dengan riwayat HT dan MI sebelumnya lebih jelas pada pria (HT pada pria, n = 681, CC 28, 7%, CT 33, 5%, TT 46, 1%, P = 0, 002, E&NS n = 613, P = 0, 001; MI sebelumnya pada pria, n = 665, CC 13, 7%, CT 17, 7%, TT 24, 7%, P = 0, 034, E&NS n = 597, P = 0, 036).

Sampel plasma untuk pengukuran neurohormonal (Tabel Tambahan 2) diambil 24-96 jam setelah onset MI. Pasien dari kelompok genotipe TT memiliki kadar peptida natriuretik dan endotelin-1 yang tertinggi pada penerimaan indeks dan ini sangat signifikan untuk BNP (rata-rata geometrik [95% CI] pg / ml: CC, n = 168 62, 7 [57.2-68.6], CT, n = 473, 65, 9 [62, 4-69, 3], TT n = 250, 73, 8 [68, 6-79, 4]; P = 0, 009; E&NS, n = 712, P = 0, 004). Tingkat ANP dan NTproBNP cenderung lebih tinggi pada kelompok TT (Tabel Tambahan 2). Kadar Endothelin-1 meningkat secara signifikan secara bertahap dengan meningkatnya jumlah alel T (rata-rata geometrik [95% CI] pmol / l: CC, n = 164 1, 67 [1, 57-1, 77]], CT, n = 466, 1, 71 [1, 65-1, 78] ], TT n = 248, 1, 85 [1, 74-1, 97] P = 0, 028; E&NS, n = 699, P = 0, 021). Koreksi Bonferroni menunjukkan tingkat BNP tetap berbeda secara signifikan antara kelompok genotipe ( P <0, 05 untuk semua perbandingan berpasangan). Ini adalah temuan baru, tidak terduga dalam kelompok pasca-MI dengan lebih banyak HT dan MI yang lebih umum.

Peristiwa klinis ditentukan dari catatan pasien dan Layanan Informasi Kesehatan Nasional dan database Sistem Manajemen Pasien rumah sakit. Waktu bertahan hidup berbeda antara kelompok genotipe, tetapi bertentangan dengan hipotesis a priori kami, kelompok TT bertahan terbaik (rata-rata (tahun) n = 900, CC = 4, 46 ± 0, 11, CT = 4, 59 ± 0, 07, TT = 4, 83 ± 0, 08, P = 0, 025; E&NS, n = 712, P = 0, 069). Analisis Kaplan-Meier (Gambar 1a) dan model bahaya proporsional Cox termasuk prediktor yang kuat untuk bertahan hidup: usia saat masuk, pengobatan β- blocker, hipertensi, pembersihan kreatinin, level CK, NTproBNP dan fraksi ejeksi ventrikel kiri menunjukkan hubungan genotipe yang signifikan dengan mortalitas, dengan kelompok TT memiliki profil bertahan hidup terbaik (model Cox: OR [95% CI] CCvTT: 1.82 [1.01–3.29], CTvTT: 1.98 [1.27-3.08], P = 0.010) (Tabel Tambahan 3).

Image

Kurva survival Kaplan-Meier menunjukkan ( a ) perbedaan dalam survival setelah MI untuk kelompok genotipe CYP11B2 C-344T CC, CT dan TT (E&NS CCvCT P = 0, 813, CCvTT P = 0, 151, CtvTT P = 0, 044, tes Breslow), ( b ) bertahan hidup setelah MI pasien dalam ketiadaan dan keberadaan pengobatan β -blocker dikelompokkan berdasarkan kelompok genotipe CYP11B2 C-344T, uji p -nilai log-rank.

Gambar ukuran penuh

Meskipun ada hubungan dengan tingkat HT yang lebih tinggi dan MI sebelumnya dan menaikkan level BNP, kelompok genotipe TT bertahan lebih lama setelah MI indeks. Temuan ini agak berlawanan dengan intuisi. Tidak ada perbedaan dalam penghambat ACE atau pengobatan β- blocker pada indeks MI yang dikeluarkan antara kelompok genotipe (Tambahan Tabel 2), sehingga kelompok TT tidak lebih banyak diberi obat karena profil risiko mereka. Namun, hubungan genotipe dengan kelangsungan hidup dipengaruhi oleh rezim perawatan obat pasien. Untuk pasien yang tidak diobati dengan ACE inhibitor, kelangsungan hidup pada kelompok genotipe CT secara signifikan lebih buruk daripada pasien CC atau TT ( P = 0, 028) dan juga dengan β -blockers ( P = 0, 040) (data tidak ditampilkan). Hanya kelompok genotipe CT yang secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup setelah pengobatan β -blocker ( P = 0, 007), sementara tingkat kelangsungan hidup adalah serupa terlepas dari pengobatan β -blocker pada pasien yang tersisa (CC, P = 0, 566. TT, P = 0, 649) (Gambar 1b). Perawatan β -Blocker telah terbukti menurunkan kadar aldosteron 10 yang bersirkulasi dan pada kelompok genotipe CT Pengobatan β- blocker mungkin telah menurunkan kadar aldosteron ke dalam kisaran dengan efek positif pada kelangsungan hidup.

Dengan tidak adanya pengukuran aldosteron plasma atau urin, data kami tidak dapat mengklarifikasi hubungan genotipe CYP11B2 dengan tingkat aldosteron, dan jika dalam kelompok TT ini berkontribusi pada hubungan yang diamati dengan kelangsungan hidup. Peningkatan kadar aldosteron mungkin diharapkan dalam subkelompok TT, mengingat tingkat HT yang lebih tinggi dan MI sebelumnya, yang mungkin memperburuk remodeling jantung pasca-MI dan fibrosis. Namun, setidaknya satu penelitian telah menemukan TT homozigot memiliki kadar aldosteron plasma terendah dari tiga kelompok genotipe C-344T dalam kelompok hipertensi. 11 Mungkin bahwa kelompok genotipe TT kami bereaksi positif terhadap faktor lingkungan atau intervensi, misalnya pengobatan β- blocker, mempromosikan pengaruh yang menguntungkan pada remodeling jantung dan meningkatkan kelangsungan hidup. Studi asosiasi tentang hasil setelah genotipe MI dan CYP11B2 akut belum dilaporkan secara rinci sebelumnya. Namun, kurva survival Kaplan-Meier pada Gambar 1a mirip dengan satu dalam laporan 354 pasien gagal jantung Afrika-Amerika dan menggambarkan tanggapan tergantung-gen C-344T terhadap terapi obat. 12

Singkatnya, genotipe CYP11B2 C-344T dikaitkan dengan anteseden HT dalam kelompok post-MI ini. Kelompok genotipe TT memiliki tingkat awal BNP yang lebih tinggi, penanda disfungsi jantung. Genotipe adalah prediktor kelangsungan hidup dalam kelompok ini, terlepas dari prediktor yang sudah mapan. Pengobatan anti-hipertensi dengan inhibitor ACE dan β- bloker tampaknya berinteraksi dengan genotip CYP11B2 untuk memengaruhi kelangsungan hidup. Karakterisasi asosiasi farmakogenomik tersebut memiliki potensi dalam mengembangkan strategi perawatan yang dipersonalisasi.

Image

Informasi tambahan

Dokumen Word

  1. 1.

    Tabel Tambahan 1