Hubungan antara ketersediaan reseptor cannabinoid 1 serebral dan indeks massa tubuh pada pasien dengan gangguan asupan makanan dan subyek sehat: studi hewan peliharaan [18f] mk-9470 | psikiatri terjemahan

Hubungan antara ketersediaan reseptor cannabinoid 1 serebral dan indeks massa tubuh pada pasien dengan gangguan asupan makanan dan subyek sehat: studi hewan peliharaan [18f] mk-9470 | psikiatri terjemahan

Anonim

Subjek

  • Ilmu saraf
  • Gangguan kejiwaan

Abstrak

Meskipun sangat relevan dengan kesehatan masyarakat, mekanisme yang mendasari perilaku makan yang tidak teratur dan pengaturan berat badan masih kurang dipahami. Bukti praklinis yang meyakinkan menguatkan peran penting dari sistem endocannabinoid (ECS) dalam regulasi pusat nafsu makan dan asupan makanan. Namun, bukti manusia in vivo tentang fungsi ECS di sirkuit otak yang terlibat dalam regulasi asupan makanan serta hubungannya dengan berat badan kurang, baik dalam kesehatan dan penyakit. Di sini, kami mengukur ketersediaan cannabinoid 1 receptor (CB 1 R) menggunakan positron emission tomography (PET) dengan [ 18 F] MK-9470 pada 54 pasien dengan gangguan asupan makanan (FID) yang mencakup rentang indeks massa tubuh lebar (BMI) (anoreksia). nervosa, bulimia nervosa, dispepsia fungsional dengan penurunan berat badan dan obesitas; Kisaran BMI = 12, 5-40, 6 kg / m2) dan 26 subyek sehat yang sesuai dengan usia, jenis kelamin, dan rata-rata yang cocok dengan IMT (kisaran IMT = 18, 5-26, 6 kg / m2) . Hubungan antara ketersediaan CB 1 R regional dan BMI dinilai dalam wilayah minat homeostatis yang telah ditentukan sebelumnya dan yang terkait dengan imbalan menggunakan analisis regresi linier berbasis voxel. Ketersediaan CB 1 R berbanding terbalik dengan BMI di daerah otak homeostatis seperti daerah hipotalamus dan batang otak pada pasien dengan FID dan subjek sehat. Namun, pada pasien FID, ketersediaan CB 1 R juga berkorelasi negatif dengan BMI di seluruh sistem imbalan mesolimbik (otak tengah, striatum, insula, amygdala dan orbitofrontal cortex), yang merupakan sirkuit kunci yang terlibat dalam pemrosesan motivasi nafsu makan dan nilai hedonis dari makanan yang dirasakan. hadiah. Hasil kami menunjukkan bahwa sistem CB 1 R homeostatik otak terkait erat dengan BMI, dengan keterlibatan tambahan daerah hadiah dalam kondisi berat badan tidak teratur.

pengantar

Disregulasi nafsu makan, perilaku makan dan berat badan adalah gejala khas berbagai penyakit kronis dan melumpuhkan yang secara kolektif dapat disebut sebagai gangguan asupan makanan (FID). 1 Dalam hal ini, FID termasuk obesitas (OB) dan gangguan makan seperti anoreksia nervosa (AN) dan bulimia nervosa (BN). 2, 3 Ciri-ciri perilaku inti dari gangguan ini termasuk penghindaran makanan atau asupan makanan berlebih, 2 yang dapat disertai dengan perilaku kompensasi (yaitu, puasa, olahraga fisik yang berlebihan, muntah dan / atau penggunaan pencahar / diuretik) yang dimaksudkan untuk mengendalikan berat badan (Terutama di AN dan BN). Ini, pada gilirannya, mungkin mendasari kelainan pada indeks massa tubuh (BMI), mulai dari berat badan yang sangat rendah hingga OB yang tidak sehat. Selain itu, dispepsia fungsional (FD), gangguan pencernaan fungsional yang lazim ditandai dengan gejala epigastrium yang disebabkan oleh makanan, sering disertai dengan selera makan dan asupan makanan yang terganggu serta penurunan berat badan yang tidak disengaja. 4 Bersama-sama, gangguan ini merupakan masalah kesehatan global utama yang menempatkan permintaan besar pada layanan kesehatan, paling tidak karena tingginya komorbiditas medis mereka.

Selama dekade terakhir, sistem endocannabinoid (ECS) muncul sebagai salah satu sistem neuromodulator terpenting yang terlibat dalam regulasi pusat dan perifer asupan makanan dan berat badan. 5, 6 Reseptor kanabinoid tipe 1 serebral (CB 1 R) adalah reseptor berpasangan G-protein yang paling melimpah di sistem saraf pusat, di mana ia berada terutama di terminal saraf prasinaps untuk secara langsung atau tidak langsung memodulasi glutamatergik dan neurotransmisi GABAergik. 7 Sekarang diterima dengan baik bahwa stimulasi reseptor cannabinoid oleh ligan sintetis atau yang berasal dari tanaman seperti Δ 9 -tetrahydrocannabinol (Δ 9 -THC) meningkatkan nafsu makan dan asupan makanan pada manusia dan hewan laboratorium, terutama terhadap makanan dengan palatabilitas tinggi. 8, 9 Sebaliknya, blokade farmakologis CB 1 R mengurangi rasa lapar, asupan makanan, dan berat badan pasien OB. 10, 11 Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa efek ini menghasilkan sebagian besar dari penargetan CB 1 R di beberapa sirkuit otak yang saling berhubungan yang menghubungkan pusat homeostatis di batang otak dan hipotalamus dengan sistem imbalan mesolimbik yang mencakup daerah tegmental ventral, striatum, amygdala, hippocampus dan orbitofrontal cortex . 5, 12 Bersama-sama, struktur saraf ini mewakili pusat integrasi utama untuk pengaturan nafsu makan dan asupan makanan, di mana ECS diyakini memodulasi homeostasis energi, sensitivitas penghargaan dan perilaku termotivasi. 13, 14 Secara khusus, tampak bahwa endocannabinoid tidak hanya mengatur ekspresi dan pelepasan sinyal hipotalamus oreksigenik dan anoreksigenik, tetapi juga memodulasi aktivitas dalam jalur insentif dopaminergik mesolimbik dan sirkuit hedonis opioidergik, sehingga memfasilitasi motivasi nafsu makan serta kenikmatan makanan selama konsumsi. . 15, 16, 17, 18

Mengingat keterlibatan langsung ECS ​​dalam neurocircuitry sentral yang memediasi homeostasis energi dan hadiah makanan, tidak mengherankan bahwa semakin banyak bukti yang mengarah pada pensinyalan endocannabinoid yang terganggu pada FID. Beberapa laporan menunjukkan perbedaan kadar plasma dan / atau jaringan endocannabinoid serta ketersediaan pusat CB 1 yang berubah baik dalam kondisi obesitas maupun anorektik. 9, 19, 20, 21, 22, 23, 24 Selain itu, varian genetik spesifik dari beberapa komponen ECS telah dikaitkan dengan AN, BN dan OB. 25, 26, 27, 28, 29 Namun, meskipun ada banyak bukti yang mendukung sinyal ECS yang terganggu dalam beberapa kondisi patologis terkait makan dan berat badan, sejauh ini tidak ada penelitian in vivo yang menghubungkan fungsi endocannabinoid dalam otak utama yang berkaitan dengan asupan makanan. area dengan berat badan di sepanjang spektrum BMI.

Dalam penelitian ini, kami menggunakan pencitraan positron emission tomography (PET) dengan radioligand CB 1 R selektif [ 18 F] MK-947030 untuk menyelidiki untuk pertama kalinya apakah ketersediaan CB 1 R in vivo otak yang terkait dengan homeostatis dan hadiah yang berhubungan dengan otak area dikaitkan dengan BMI pada pasien dengan FID yang mencakup rentang BMI yang luas (AN, BN, FD dengan penurunan berat badan yang parah dan OB), dan pada subyek sehat dalam kisaran BMI normal. Sebagai tujuan kedua, konjungsi dan analisis interaksi dilakukan untuk menyelidiki apakah asosiasi CB 1 R – BMI potensial akan berbeda antara kedua kelompok.

material dan metode

Penelitian ini disetujui oleh komite etika lokal dari Rumah Sakit Universitas dan KU Leuven dan dilakukan sesuai dengan versi terbaru dari Deklarasi Asosiasi Medis Dunia Helsinki. Semua subjek memberikan persetujuan tertulis setelah menerima penjelasan lengkap tentang prosedur penelitian.

Subjek

Sebanyak 54 pasien FID dengan rentang BMI besar (rata-rata ± sd BMI 22, 6 ± 8, 0 kg / m2, BMI berkisar 12, 5-40, 6 kg / m2, rata-rata ± sd usia 29, 3 ± 12, 6 tahun) dan 26 subyek sehat dengan berat normal ( rata-rata ± sd BMI 22, 3 ± 2, 4 kg / m2, BMI berkisar 18, 5-2, 6, 6 kg / m2, berarti ± sd usia 34, 6 ± 15, 3 tahun) berpartisipasi dalam penelitian ini. Pasien FID termasuk mereka dengan AN ( n = 14), BN ( n = 16), FD dengan penurunan berat badan yang parah karena kehilangan nafsu makan ( n = 12) dan OB ( n = 12). Data demografis untuk semua mata pelajaran dirangkum dalam Tabel 1. Tidak ada perbedaan yang signifikan (Tabel 2) antara kedua kelompok untuk usia ( P = 0, 10), jenis kelamin ( P > 0, 99), BMI rata-rata ( P = 0, 87) dan dosis radioligand yang disuntikkan. ( P = 0, 15).

Tabel ukuran penuh

Tabel ukuran penuh

Sampel pasien dari penelitian ini sebagian tumpang tindih dengan dua penelitian terbaru oleh kelompok kami. 23, 31 Namun, hipotesis yang diuji dalam penelitian ini benar-benar baru dan belum dilaporkan di tempat lain. Rincian lengkap tentang pemilihan pasien AN, BN dan FD tersedia di Bahan Tambahan. Pasien OB direkrut oleh dokter perawatan primer mereka dan memiliki BMI30 kg / m2. Penilaian neuropsikologis dilakukan dengan menggunakan beberapa kuesioner, dan mereka disaring untuk kriteria eksklusi seperti komorbiditas BN dan gangguan pesta-makan menggunakan Wawancara Klinis Terstruktur untuk gangguan kejiwaan Axis I DSM-IV Axis I (SCID). Selanjutnya, berat badan mereka telah stabil setidaknya selama tiga bulan berturut-turut sebelum penelitian, dan mereka tidak menjalani perawatan perilaku, terapi atau bedah yang bertujuan atau mengarah pada penurunan berat badan setidaknya selama tiga bulan berturut-turut.

Semua pasien FID diskrining karena tidak adanya kondisi neuropsikiatrik atau medis lainnya, dan bebas dari segala obat (psikotropika atau lainnya) dan / atau obat (rekreasi), dan penyalahgunaan atau ketergantungan zat apa pun yang mungkin mempengaruhi kadar CB 1 R. Tidak adanya penggunaan narkoba dikonfirmasi oleh tes darah dan urin pada hari pemindaian, termasuk skrining umum dan tes toksikologi untuk benzodiazepin, neuroleptik, opioid, kokain, metabolit, amfetamin, dan kanabinoid.

Subjek kontrol sehat dipilih secara acak dari studi CB 1 R PET sebelumnya berdasarkan rata-rata BMI kelompok FID 33, 34, 35 untuk mendapatkan sampel yang cocok dengan kelompok pasien untuk usia, jenis kelamin dan IMT rata-rata (Tabel 1). Semua kontrol bebas dari psikopatologi yang dapat didiagnosis sesuai dengan kriteria DSM-IV, dan kriteria inklusi dan eksklusi adalah seperti yang dijelaskan sebelumnya. 33

Akuisisi gambar

Pencitraan CB 1 R dilakukan menggunakan radioligand [ 18 F] MK-9470, yang merupakan agonis terbalik dengan afinitas tinggi dan spesifisitas untuk CB 1 R. 30 Prekursor [ 18 F] MK-9470 diperoleh dari Merck Research Laboratories ( MRL, West Point, PA, USA) dan pelabelan dilakukan di tempat menggunakan 2- [ 18 F] fluoroethylbromide. Sintesis pelacak, karakteristik dan prosedur administrasi telah dijelaskan sebelumnya. 30 Produk akhir diperoleh setelah pemisahan kromatografi cair kinerja tinggi dan memiliki kemurnian radiokimia> 95%.

Semua subjek berpuasa setidaknya 4 jam sebelum sesi PET mereka. Untuk meminimalkan gerakan kepala intrascan, subjek diposisikan dalam gantry pemindai dengan kepala ditempatkan di bantalan vakum dan tubuh diperbaiki sebelum memulai pemindaian emisi dinamis. Setiap subjek menerima rata-rata 291, 1 ± 47, 4 MBq [ 18 F] MK-9470 dalam injeksi intravena bolus lambat, dalam keadaan injeksi standar (rata-rata ± sd 285, 8 ± 51, 6 MBq untuk pasien FID, 302, 0 ± 35, 7 MBq untuk subjek kontrol). Gambar CB 1 R diperoleh dalam mode tiga dimensi menggunakan kamera ECAT EXACT HR + PET (Siemens, Erlangen, Jerman) untuk semua pasien AN, BN dan FD serta 14 kontrol, dan kamera HiRez Biograph 16 PET / CT ( Siemens, Knoxville, TN, USA) untuk semua pasien OB dan 12 kontrol lainnya.

Akuisisi PET pada kamera HR + PET memulai 90 menit pasca injeksi dengan pemindaian 30 menit (enam bingkai 5 menit), sedangkan protokol pemindaian pada kamera HiRez PET / CT terdiri dari akuisisi 60 menit mulai 120 menit pasca injeksi (enam bingkai 10 menit). Perbedaan kecil dalam kondisi akuisisi ini tidak menimbulkan masalah untuk analisis lebih lanjut, karena [ 18 F] MK-9470 kinetika otak mencapai dataran tinggi antara 90 dan 120 menit setelah injeksi dan tetap relatif stabil hingga 460 menit. 36 Selain itu, untuk mengecualikan perbedaan antar kamera potensial dalam penilaian CB 1 R, kami melakukan semua analisis dengan kamera sebagai kovariat tambahan yang tidak menarik.

Gambar HR + PET direkonstruksi menggunakan algoritma proyeksi-ulang tiga-dimensi yang difilter termasuk pencar dan koreksi pelemahan terukur ( 68 sumber Ge). Untuk data PET yang diperoleh pada kamera HiRez PET / CT, pemindaian CT dosis rendah (potensi 80 kV, 11 mA) tanpa agen kontras dilakukan pada awal setiap pemindaian PET untuk koreksi atenuasi. Gambar direkonstruksi menggunakan OSEM tiga dimensi (maksimalisasi harapan subset) dengan rekonstruksi berulang dengan lima iterasi dan delapan himpunan bagian termasuk koreksi sebar dan redaman. Resolusi spasial transversal dan aksial yang dihasilkan untuk kedua sistem adalah ~ 4 mm.

Selain itu, semua subjek menjalani pemindaian magnetic resonance imaging (MRI) struktural, baik Magnetisasi T1 berbobot Persiapan Cepat Gradient Echo dan T2 berbobot, untuk mengecualikan kelainan otak struktural dan untuk secara bersama-sama mendaftar dengan gambar PET. Data MRI diperoleh pada 1, 5-Tesla Vision Scanner (Siemens).

Pengolahan citra

Ketersediaan CB 1 R dikuantifikasi menggunakan nilai serapan standar yang dimodifikasi (mSUV) sebagai indeks, metode kuantifikasi sederhana yang divalidasi dan non-invasif yang sebelumnya tidak memerlukan pengambilan sampel darah invasif. 36 mSUV menormalkan konsentrasi radioaktivitas yang dikalibrasi pada setiap voxel dengan dosis radioaktivitas yang disuntikkan dan berat subjek: mSUV = (konsentrasi aktivitas (KBq / cc) × (berat badan subjek (kg) +70) / 2) / dosis injeksi (MBq). 37 Dengan cara ini, berat badan juga dinormalisasi menjadi bobot referensi (yaitu, berat badan rata-rata orang dewasa (70 kg)) untuk menjelaskan perbedaan berat badan yang besar antara kelompok. Oleh karena itu, kekurangan berat badan sistematik pada pasien AN akan menyiratkan terlalu rendahnya ketersediaan CB1R, sedangkan kelebihan berat badan subjek OB akan menghasilkan estimasi yang berlebihan.

Selain itu, mSUV memberikan perkiraan yang dapat diandalkan dari total volume distribusi (VT) dari [ 18 F] MK-9470, sebagaimana ditentukan oleh pemodelan kinetik penuh pada manusia 36 dan tikus sehat 24 di bawah kondisi bahwa perbedaan kelompok dalam metabolisme pelacak perifer dan jaringan distribusi dapat dikecualikan. Tidak adanya perbedaan kelompok seperti itu dalam fungsi input metabolit-dikoreksi dan metabolisme pelacak perifer telah ditunjukkan dalam himpunan bagian dari pasien ini 23 serta model tikus berbasis aktivitas AN. 24 Namun, untuk menilai validitas mSUV dalam penelitian ini, rasio serapan fraksional, yang merupakan indeks sangat proporsional dengan total T T [ 18 F] MK-9470, dihitung sebagai rasio konsentrasi pelacak dalam jaringan. pada akhir pemindaian ke integral aktivitas plasma yang dikoreksi metabolit dari saat injeksi ke akhir pemindaian. 36 Untuk mendapatkan kurva input yang dikoreksi metabolit, [ 18 F] MK-9470 konsentrasi plasma dan [ 18 F] MK-9470 persentase fraksi diukur untuk subkelompok pasien FID ( n = 10) dan subyek kontrol ( n = 10) dengan pengambilan sampel vena antara 0 dan 120 menit setelah injeksi. Prosedur ini dan penentuan metabolit [ 18 F] MK-9470 dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya. 36 Hubungan langsung antara mSUV regional dan nilai-nilai rasio pengambilan fraksional dalam wilayah abu-abu (ROI) kortikal dan subkortikal menunjukkan korelasi yang sangat kuat ( R = 0, 99; Gambar Tambahan 1), dengan demikian tidak termasuk perbedaan kelompok yang mungkin dalam metabolisme perifer yang dapat menyebabkan untuk bias dalam penentuan ketersediaan CB 1 R oleh kuantifikasi sederhana mSUV. Ini menunjukkan bahwa tidak ada bias yang signifikan dalam hubungan rasio serapan mSUV versus fraksional hadir antara pasien FID dan kontrol, dan mSUV dapat digunakan sebagai indikator V T yang dapat diandalkan.

Untuk setiap subjek, koreksi untuk gerak antara frame PET dilakukan di SPM8 (Pemetaan Parametrik Statistik, Wellcome Department of Cognitive Neuroscience, London, UK), berjalan pada Matlab 7.1 (MathWorks, Natick, MA, USA). Gambar gerak-dikoreksi [ 18 F] MK-9470 mSUV kemudian didaftarkan bersama ke MRI subjek yang sesuai dengan algoritma informasi timbal balik, dan kemudian dinormalisasi secara spasial ke templat CB 1 R spesifik yang dibuat di ruang Institut Neurologis Montreal (2 × 2 × 2 mm) menggunakan warping nonlinear. Gambar-gambar PET yang dinormalisasi secara individu ditutupi di dalam otak 80% isocontour dari template CB 1 R dan kemudian dihaluskan pada lebar penuh setengah maksimum 10 mm.

Analisis data

Atas dasar sejumlah besar (pra) bukti klinis tentang keterlibatan ECS dalam pengaturan asupan makanan dan keseimbangan energi, 5, 6, 38, 39 topeng anatomi yang terdiri dari 11 homeostatis kunci yang ditentukan apriori (yaitu, hipotalamus, pons, dan medula) dan pahala / hedonis (yaitu, otak tengah, nucleus accumbens, kepala berekor, putamen, pallidum, korteks orbitofrontal, insula dan amigdala) dibuat dengan menggunakan atlas yang tersedia di kotak peralatan WFU-PickAtlas di SPM8. 40 Daftar ROI lengkap yang terdiri dari topeng ditunjukkan pada Tabel Tambahan 1.

Ukuran sampel yang digunakan dalam penelitian ini ( n = 54 untuk FID, n = 26 untuk kontrol sehat) memberikan kekuatan 80% untuk mendeteksi korelasi signifikan ukuran efek moderat (0, 3-0, 5) pada setiap kelompok dengan alfa 0, 05 (dua sisi ).

Analisis regresi linier berbasis-Voxel dalam masker ROI yang telah disebutkan di atas dilakukan dengan menggunakan SPM8 untuk menilai hubungan antara ketersediaan CB 1 R dan BMI pada kedua kelompok. Karena distribusi data BMI yang miring ke kanan dalam kelompok FID, BMI pertama-tama ditransformasikan oleh logaritma natural untuk mengurangi pengaruh outlier potensial. Log-transformed BMI (log BMI) kemudian dimasukkan sebagai kovariat dalam analisis dengan grup (FID, kontrol) dan kamera (HR +, HiRez) sebagai faktor dan dimodelkan dengan voxel terhadap data mSUV CB 1 R. Ini memungkinkan analisis regresi pada kedua kelompok secara terpisah, dikoreksi untuk variabilitas antar kamera yang potensial. Hasil diperiksa pada ambang level voxel dengan tinggi P <0, 05 family-wise error (FWE) dikoreksi (sesuai dengan T > 4, 02) dan ambang batas level cluster tambahan dari P FWE yang dikoreksi <0, 05.

Untuk memvalidasi hasil kelompok kami, analisis regresi eksplorasi di setiap subkelompok FID (yaitu, AN, BN, FD dan OB) dilakukan pada ambang yang tidak dikoreksi dari tinggi P <0, 05 untuk melihat apakah pola yang sama dapat diidentifikasi dalam setiap subkelompok FID di sebuah ambang batas bawah.

Selanjutnya, konjungsi voxel-bijaksana dan analisis interaksi untuk hubungan BMI-mSUV log di kedua kelompok dilakukan dalam ROI mask, baik voxel dan cluster-level threshold di P FWE-dikoreksi <0, 05. Analisis konjungsi memungkinkan menentukan apakah ada area otak di dalam topeng dengan korelasi negatif yang signifikan di antara dua kelompok siam, sedangkan analisis interaksi mengidentifikasi area potensial di mana korelasi negatif antara mSUV dan log BMI berbeda secara signifikan pada pasien FID dibandingkan dengan kontrol yang sehat.

Akhirnya, untuk mengkonfirmasi dan mengilustrasikan lebih lanjut regresi berbasis voxel, eigenvariate pertama dari bola radius 5 mm berpusat pada maksimum lokal area otak yang menunjukkan hubungan yang signifikan dalam analisis SPM diekstraksi menggunakan prosedur eigenvariate yang diterapkan dalam SPM. Koefisien regresi linier yang berhubungan dengan ketersediaan CB 1 R (diwakili oleh variabel eigen pertama yang diekstraksi dari peta mSUV parametrik) untuk mencatat BMI kemudian ditentukan menggunakan SAS 9.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA) untuk masing-masing kelompok.

Hasil

Hubungan antara ketersediaan CB 1 R otak dan BMI

Analisis kelompok

Analisis regresi linier yang bijaksana voxel pada ambang batas voxel P FWE yang dikoreksi <0, 05 mengungkapkan korelasi negatif yang signifikan antara ketersediaan CB 1 R dan log BMI pada pasien dengan FID dalam lima kelompok yang mencakup semua homeostatik (hipotalamus, pons dan medula; semua −1.06 β  − 0.80, P 0.0001) dan hadiah (otak tengah, nucleus accumbens, caudate head, putamen, pallidum, korteks orbitofrontal, insula dan amygdala; semua 1.00 β  0.89, P 0.0002) ROIs, akuntansi untuk jumlah varian yang besar (Tabel Tambahan 2). Semua cluster juga selamat dari ambang batas tingkat klaster tambahan P FWE yang dikoreksi <0, 05 (Gambar 1 dan Tabel 3).

Image

Wilayah otak di mana cannabinoid 1 receptor (CB 1 R) ketersediaan kovari negatif dengan indeks massa tubuh log (BMI) pada pasien dengan gangguan asupan makanan (FID). Peta T dari korelasi negatif yang signifikan antara ketersediaan CB 1 R dan log BMI di daerah minat homeostatis yang telah ditentukan sebelumnya dan yang terkait dengan hadiah yang ditunjukkan pada ambang P FWE yang dikoreksi <0, 05 (baik pada level voxel dan cluster; n = 54). Pemetaan parametrik statistik berbasis voxel berwarna (SPM) hasil dari korelasi negatif di bagian sagital ( x ), koronal ( y ) dan transversal ( z ) dilapiskan pada gambar kanonik yang dinormalisasi (ch2better-template) yang tersedia dalam perangkat lunak MRICron. Bilah warna menunjukkan level T -core.

Gambar ukuran penuh

Tabel ukuran penuh

Sesuai dengan hasil kelompok ini, analisis eksplorasi tambahan pada ambang batas signifikansi yang tidak dikoreksi dalam setiap subkelompok FID yang terpisah menunjukkan pola klaster yang sama untuk AN, BN dan FD, meskipun tidak dalam OB. Namun, yang terakhir mungkin karena efek 'lantai' dalam ketersediaan CB 1 R dalam kelompok OB, karena variabilitas dalam ketersediaan CB 1 R dalam kelompok ini (koefisien variasi, CV = 0, 11) secara substansial lebih kecil daripada di subkelompok FID lainnya (AN, CV = 0, 19; BN, CV = 0, 21; FD, CV = 0, 18), meninggalkan sedikit perbedaan untuk dijelaskan oleh log BMI.

Ketersediaan CB 1 R juga berkorelasi terbalik dengan log BMI pada subjek sehat pada ambang batas voxel P FWE yang dikoreksi <0, 05, tetapi hanya di beberapa daerah yang secara dominan terlibat dalam regulasi homeostatik berat badan dan keseimbangan energi (hipotalamus, pons / medula, kepala berekor dan insula; semua −0, 63 β  − 0, 52, P <0, 0004). Semua cluster juga signifikan pada ambang level tambahan klaster P FWE yang dikoreksi <0, 05 (Gambar 2, Tabel 3 dan Tabel Tambahan 2).

Image

Wilayah otak di mana cannabinoid 1 receptor (CB 1 R) ketersediaan kovari negatif dengan indeks massa tubuh log (BMI) dalam kontrol yang sehat. Peta T korelasi negatif yang signifikan antara ketersediaan CB 1 R dan log BMI di daerah minat homeostatis yang telah ditentukan sebelumnya dan yang terkait dengan hadiah yang ditunjukkan pada ambang P FWE yang dikoreksi <0, 05 (baik pada level voxel dan cluster; n = 26) . Pemetaan parametrik statistik berbasis voxel berwarna (SPM) hasil dari korelasi negatif di bagian sagital ( x ), koronal ( y ) dan transversal ( z ) dilapiskan pada gambar kanonik yang dinormalisasi (ch2better-template) yang tersedia dalam perangkat lunak MRICron. Bilah warna menunjukkan level T -core.

Gambar ukuran penuh

Analisis regresi linier antara log BMI dan eigenvariate diekstraksi dari bola 5-mm di sekitar puncak voxel dari cluster yang diidentifikasi oleh analisis SPM menguatkan analisis regresi voxel-wise, seperti yang diilustrasikan dalam Gambar Tambahan 2 dan 3. Penting untuk disebutkan adalah bahwa kami juga memperoleh temuan serupa menggunakan BMI, bukan log BMI untuk pasien FID dan kontrol sehat (Tabel Tambahan 3 dan 4).

Konjungsi dan analisis interaksi

Kami juga ingin mengidentifikasi area otak di dalam topeng di mana hubungan antara ketersediaan CB1R dan log BMI adalah umum untuk kedua kelompok atau berbeda secara signifikan antara FID dan subyek sehat. Analisis konjungsi Voxel pada ambang batas voxel dari P FWE yang dikoreksi <0, 05 mengungkapkan lima kelompok dengan berbagi korelasi negatif antara kedua kelompok. Harus dicatat bahwa cluster ini sama dengan yang diperoleh pada kelompok kontrol (Gambar 2 dan Tabel 3), meliputi hipotalamus (4, 28 T 4, 29), pons / medulla ( T = 4, 74), kepala berekor (4, 58  T 5.01) dan insula ( T = 4.21). Sebaliknya, analisis interaksi BMI kelompok-oleh-log menunjukkan bahwa tidak ada kelompok di mana hubungan terbalik secara signifikan berbeda antara kedua kelompok, menyiratkan bahwa hubungan negatif CB 1 R-BMI di wilayah hadiah lebih jelas, daripada secara kategorikal. berbeda antara FID dan kontrol. Namun, ini mungkin karena ukuran sampel yang lebih kecil dari kelompok kontrol dibandingkan dengan kelompok FID, yang menurunkan kekuatan untuk mendeteksi efek interaksi seperti itu.

Diskusi

Proses-proses psikobiologis yang terlibat dalam pengaturan perilaku makan dan berat badan (tidak teratur) adalah kompleks dan tidak sepenuhnya dipahami, 41 tetapi memusatkan poin bukti ke arah peran penting dari sirkuit saraf yang terlibat dalam aspek asupan makanan yang terkait dengan homeostatis dan terkait hadiah, di mana ECS memiliki peran penting sebagai sistem neuromodulator. Akibatnya, disfungsi ECS telah menjadi mekanisme patofisiologis yang menguntungkan dan target pengobatan untuk beberapa gangguan asupan makanan, terutama OB; Namun, sifat pasti dari disfungsi ini masih belum jelas.

Dalam penelitian ini, kami menunjukkan karena kami percaya pertama kali bahwa ketersediaan CB 1 R di daerah hadiah homeostatik dan mesolimbik berbanding terbalik dengan BMI dalam kesehatan dan FID sepanjang kontinum BMI (yaitu, AN, BN, FD dengan penurunan berat badan, dan OB). Secara khusus, hasil PET kami menunjukkan bahwa kadar CB 1 R yang lebih rendah di daerah otak homeostatis seperti hipotalamus dan batang otak secara signifikan terkait dengan BMI yang lebih tinggi pada subyek sehat dan pasien dengan FID. Temuan ini menunjukkan bahwa variasi dalam neurocircuitry endocannabinoid di daerah otak yang penting untuk regulasi keseimbangan energi terkait erat dengan berat badan, mungkin mencerminkan mekanisme kompensasi yang bertujuan mengembalikan energi homeostasis. Namun, pada pasien dengan FID sepanjang spektrum BMI, tambahan korelasi negatif antara ketersediaan CB 1 R dan BMI ditemukan di seluruh sistem imbalan mesolimbik, termasuk otak tengah, striatum dan korteks orbitofrontal. Ini menunjukkan bahwa penyimpangan level CB 1 R di area otak yang terlibat dalam pengkodean nilai insentif dan hedonis makanan mungkin memiliki peran dalam perilaku makan hedonis yang tidak teratur dan berat badan seperti yang diamati pada pasien ini.

Data kami tidak memberikan bukti untuk kausalitas dari perubahan yang diamati pada level CB 1 R. Menurut pendapat kami, dua interpretasi yang memungkinkan dapat dibayangkan. Pertama, perubahan ECS ini dapat mempengaruhi subjek dengan berat tubuh yang menyimpang dengan mengganggu pengaturan pusat nafsu makan, asupan makanan, dan keseimbangan energi. Atau, perubahan ketersediaan CB1 R mungkin merupakan konsekuensi dari BMI abnormal dan karenanya, secara tidak langsung, asupan makanan terganggu. Namun, karena saat ini tidak ada bukti manusia yang mengadvokasi satu asumsi di atas yang lain, studi tindak lanjut di masa depan dalam mata pelajaran di sepanjang spektrum BMI harus membahas sifat yang terkait dengan sifat atau temuan kami. Lebih lanjut, dalam kedua penjelasan ini, ketersediaan reseptor CB 1 yang diubah dapat menjadi fenomena primer atau sekunder dari level endocannabinoid sentral yang abnormal.

Sampai saat ini, hanya sejumlah kecil data manusia yang ada pada hubungan antara fungsi ECS dan BMI. Beberapa komponen periferal, termasuk kadar endocannabinoid plasma yang bersirkulasi, 43 aktivitas asam lemak amida hidrolase amida enzim pendegradasi endocannabinoid dalam adiposit subkutan, 44 dan jaringan adiposa visceral perirenal CB 1 R level ekspresi 45 telah ditemukan berkorelasi positif dengan BMI pada subjek mulai dari berat normal untuk OB. Selain itu, polimorfisme gen CB 1 R dikaitkan dengan BMI yang lebih rendah pada subjek sehat dengan penyebaran BMI yang luas. 26 Namun, sebagian besar penelitian telah berfokus pada perubahan ECS dalam subkelompok FID yang terpisah, terutama AN dan OB, yang telah menyebabkan hipotesis hipo- dan hiperaktifitas (periferal) ECS (periferal) ECS di, masing-masing, kondisi AN dan OB. 9, 21, 22, 23, 46, 47 Sebagai contoh, peningkatan pengaturan pensinyalan endocannabinoid perifer pada individu yang kelebihan berat badan dan OB dengan dan tanpa gangguan pesta makan telah dibuktikan. 9, 21, 48 Selain itu, penelitian pada hewan dan manusia telah menunjukkan kemanjuran antagonis CB 1 R / agonis terbalik seperti Rimonabant dalam mengurangi asupan makanan dan berat badan dalam OB. 10, 11 Studi praklinis juga menunjukkan peningkatan kadar endocannabinoid hipotalamus dalam OB yang diinduksi oleh pola makan serta beberapa model genetik OB. 19, 49 Disarankan bahwa aktivitas ECS yang berlebihan dalam OB ini mungkin berasal dari diet tinggi lemak dan selanjutnya meningkatkan ketersediaan prekursor asam lemak tak jenuh ganda untuk biosintesis endokannabinoid. Hipotesa hipoaktivitas ECS dalam kondisi anorektik sebagian besar berasal dari bukti tidak langsung dan kerja hewan. Agonis cannabinoid seperti dronabinol digunakan sebagai agen terapi untuk mengobati AN dan cachexia pada pasien kanker dan AIDS. 50, 51 Studi praklinis, yang membahas efek kelaparan jangka pendek, telah melaporkan peningkatan kadar endocannabinoid di otak depan limbik dan hipotalamus tikus. Namun, dalam konteks kelaparan yang berkepanjangan, penurunan daripada peningkatan level endocannabinoid otak diamati di seluruh otak tikus. 52, 53 Perbedaan yang jelas ini dapat ditafsirkan sebagai adaptasi endocannabinoid homeostatik. Dalam jangka pendek, peningkatan kadar endocannabinoid mungkin bermanfaat untuk memicu perilaku makan, sedangkan dalam kondisi kelaparan yang berkepanjangan (seperti pada AN) mediator origenik ini mungkin diturunkan regulasi sebagai respons adaptif untuk mengatasi dengan lebih baik kekurangan makanan. 47, 53

Hipoaktivitas ECS yang diduga dalam AN dan hiperaktif dalam kondisi hiperphagia dan OB diperkirakan disertai oleh, masing-masing, kompensasi CB 1 R atas dan downregulasi. Menggunakan radiotracer yang sama, kelompok kami baru-baru ini menunjukkan peningkatan ikatan CB 1 R dalam subkelompok AN dan FD dari kelompok FID ini 23, 31 serta model tikus berdasarkan aktivitas dari AN. 24 Sebaliknya, downregulasi CB 1 R di OB telah ditunjukkan sebelumnya pada otak depan dan otak belakang. 20, 54 Data ini jelas mendukung temuan kami tentang hubungan terbalik antara ketersediaan CB 1 R dan BMI pada subjek di seluruh spektrum BMI.

Meskipun pengukuran tingkat endocannabinoid sentral tidak mungkin pada manusia in vivo , masuk akal bahwa korelasi negatif CB 1 R-BMI dalam penelitian kami merupakan perwujudan statistik dari perubahan kompensasi dalam ketersediaan CB 1, yang bertujuan untuk menangkal endocannabinoid menyimpang yang disebutkan di atas. level di sepanjang kontinum BMI / spektrum FID. Namun, harus dicatat bahwa penyimpangan dalam level CB 1 R juga dapat terjadi secara independen dari konten endocannabinoid 55 atau mengikuti perubahan nada endocannabinoid dalam arah yang sama, 56 seperti yang telah diamati pada AN 21 dan beberapa kondisi patologis lainnya. 57 Meskipun perbedaan dalam metode eksperimental sebagian dapat menjelaskan temuan yang berlawanan dalam gangguan (asupan makanan) yang sama, ini mungkin mencerminkan kompleksitas regulasi ECS dalam kondisi patologis dan fisiologis. Sebagai contoh, tidak pasti apakah kadar endocannabinoid perifer mencerminkan status SSP, karena endocannabinoid dilepaskan sesuai permintaan dan dengan cepat dimetabolisme dalam jaringan. 23 Level jaringan (otak) yang diukur juga tidak mencerminkan konten ekstraseluler, dan karenanya CB 1 R-aktif. Namun, sementara beberapa penjelasan untuk ketersediaan CB 1 R yang menyimpang sepanjang spektrum BMI dapat dibayangkan, kami berspekulasi bahwa mekanisme kompensasi (desensitisasi reseptor dan / atau downregulation) masuk akal dari cadangan CB 1 R intraseluler yang besar. 58 Sebagai pendukung, reseptor berpasangan G-protein lain (misalnya, serotonin 5-HT 1A dan reseptor dopamin D2) juga berbanding terbalik dengan ketersediaan ligan. 59, 60

Terlepas dari data PET yang menarik ini, beberapa kehati-hatian diperlukan saat menginterpretasikan hasil kami. Meskipun kami memang menemukan perbedaan regional dalam korelasi CB 1 R-BMI negatif antara FID dan CON, analisis interaksi kelompok-BMI tidak mengidentifikasi area mana korelasi negatif dengan BMI berbeda secara signifikan antara kedua kelompok. Namun, ini bisa jadi karena ukuran sampel yang lebih kecil dari kelompok CON dibandingkan dengan FID, yang menurunkan kekuatan untuk mendeteksi efek interaksi tersebut. Selain itu, analisis korelasi voxel-wise eksplorasi dalam subkelompok FID menunjukkan pola klaster yang sama untuk AN, BN dan FD tetapi tidak OB. Namun, yang terakhir mungkin karena efek 'lantai' dalam ketersediaan CB 1 R dalam kelompok OB, karena variabilitas dalam mSUV (mencerminkan ketersediaan CB 1 R) dalam kelompok ini secara substansial lebih kecil daripada di subkelompok FID lainnya, meninggalkan sedikit perbedaan yang harus dijelaskan oleh BMI. Selain itu, efek perancu perbedaan berat pada kuantifikasi [ 18 F] MK-9470 tidak mungkin. Meskipun perbedaan besar dalam berat badan antara AN dan OB dapat mewakili perbedaan dalam [ 18 F] MK-9470 volume distribusi (VT), kami sebelumnya telah memvalidasi penggunaan mSUV pada kedua kelompok pasien dan model tikus berbasis aktivitas dari AN, di mana pemodelan kinetik penuh menunjukkan korelasi positif yang kuat ( R2 = 0, 9) dari mSUV dengan VT. 24 Selain itu, parameter mSUV dinormalisasi dengan bobot referensi untuk mengecualikan efek perancu yang mungkin karena perbedaan berat yang besar antara kelompok. Dengan cara ini, kekurangan berat badan sistematik pada pasien AN akan menyiratkan terlalu rendahnya ketersediaan CB 1 R, sedangkan kelebihan berat badan akan mengakibatkan terlalu tinggi estimasi. Oleh karena itu, perbedaan berat badan tidak diharapkan untuk menjelaskan korelasi negatif CB 1 R-BMI yang diamati dalam penelitian ini. Memang, temuan serupa baru-baru ini telah dilaporkan pada pengguna dan kontrol kanabis menggunakan pelacak CB 1 R yang berbeda dan metode kuantifikasi, di mana korelasi negatif antara VT dan BMI tidak didorong oleh perancu perifer. 61 Akhirnya, OB dan bagian dari subyek kontrol sehat dipindai menggunakan kamera yang berbeda dan, karenanya, juga protokol akuisisi yang berbeda. Namun, hasil kami tetap tidak berubah ketika memasukkan kamera / protokol sebagai kovariat tambahan yang tidak menarik dalam analisis kami, sehingga tidak termasuk potensi perbedaan antar kamera / protokol dalam penilaian CB 1 R.

Sebagai kesimpulan, untuk yang terbaik dari pengetahuan kami, kami menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa ketersediaan CB 1 R di daerah otak homeostatik berbanding terbalik dengan BMI pada subyek sehat dan pasien dengan FID yang mencakup rentang BMI yang luas (AN, BN, FD dan OB). Namun, dalam FID, ketersediaan CB 1 R juga berkorelasi negatif dengan BMI di seluruh sistem imbalan mesolimbik. Hasil ini menunjukkan bahwa sistem CB 1 R homeostatik otak terkait erat dengan BMI, dengan keterlibatan tambahan daerah hadiah di bawah kondisi berat badan yang tidak teratur. Dengan demikian, dikombinasikan dengan (pra) temuan klinis mengenai fungsi ECS perifer, hasil kami menguatkan peran kunci untuk ECS dalam pengaturan berat badan dan mendukung gagasan manipulasi farmakologis dari ECS pusat sebagai pendekatan terapi yang menguntungkan untuk FID.

Informasi tambahan

Dokumen Word

  1. 1.

    Informasi tambahan

    Informasi Tambahan menyertai makalah di situs web Psychiatry Translational (//www.nature.com/tp)