Defisiensi adhesi leukosit-iii: ketika leukosit tidak bisa berhenti | penelitian pediatrik

Defisiensi adhesi leukosit-iii: ketika leukosit tidak bisa berhenti | penelitian pediatrik

Anonim

Rekrutmen leukosit dari pembuluh darah ke tempat-tempat peradangan melibatkan interaksi yang sangat diatur antara molekul-molekul adhesi dan ligan-ligan mereka. Selama proses rekrutmen, leukosit yang bersirkulasi ditangkap secara lokal dan mulai berguling di sepanjang dinding pembuluh yang meradang, suatu proses yang membutuhkan kelompok molekul adhesi dan ligan masing-masing. Selama penggulungan, leukosit menerima sinyal dari dinding pembuluh darah yang meradang, yang menyebabkan perlambatan lebih lanjut dan akhirnya penangkapan yang kuat (adhesi) dari leukosit ke dinding pembuluh darah. Adhesi leukosit yang kuat tergantung pada integrin leukosit, suatu keluarga reseptor transmembran, yang dikhususkan untuk mengikat sel ke matriks di sekitarnya atau ke sel lain. Setelah adhesi yang kuat, leukosit mulai menyebar dan mulai perlahan merangkak di sepanjang dinding pembuluh sampai mereka menemukan lokasi optimal untuk ekstravasasi ke dalam jaringan.

Beberapa gangguan telah dijelaskan di mana langkah-langkah berbeda di sepanjang kaskade perekrutan rusak. Gangguan ini telah disebut defisiensi adhesi leukosit (LAD) dan umumnya ditandai dengan infeksi berulang dan ditandai leukositosis. Sejauh ini, tiga LAD yang berbeda (LAD I-III) telah dilaporkan. Meskipun cacat genetik yang mendasari LAD-I dan -II telah diketahui selama beberapa tahun, dasar molekuler yang tepat dari LAD-III baru-baru ini telah diidentifikasi. Pada anak-anak dengan LAD-I, mutasi pada gen integrin β2, yang secara spesifik diekspresikan dalam leukosit, menghasilkan defek yang dalam pada adhesi leukosit sehingga menimbulkan infeksi serius pada awal kehidupan dan kematian bayi yang tinggi. LAD-II, juga dikenal sebagai kelainan bawaan glikosilasi IIc (CDG IIc), terutama mempengaruhi penangkapan dan penggulungan leukosit dan disebabkan oleh pengangkut gula yang rusak yang menyebabkan gangguan glikosilasi ligan selectin. Infeksi pada LAD-II sering lebih ringan dan pasien biasanya bertahan hidup sampai dewasa. LAD-III menyerupai dalam banyak aspek presentasi klinis LAD-I dan awalnya digambarkan sebagai LAD-I / varian, meskipun nama ini delusif karena cacat molekul yang mendasari LAD-III berbeda dari LAD-I. Analog dengan LAD-I, anak-anak dengan LAD-III dapat menunjukkan keterlambatan pemisahan tali pusat dan menderita infeksi serius yang sering terutama terlokalisasi pada kulit dan jaringan lunak. Berbeda dengan LAD-I, pasien dengan LAD-III menunjukkan kecenderungan perdarahan seperti Glanzmann yang mengancam jiwa yang disebabkan oleh agregasi platelet yang rusak. Karakterisasi molekuler leukosit yang diisolasi dari pasien LAD-III mengungkapkan bahwa integrin β1, β2, dan β3 diekspresikan secara normal. Namun, mereka tetap tidak aktif bahkan dalam situasi yang biasanya mengaktifkannya. Pengamatan ini menunjukkan bahwa mutasi pada protein pengatur integrin, yang secara spesifik diekspresikan dalam sel hematopoietik, bertanggung jawab atas defek leukosit dan platelet.

Indikasi pertama untuk protein pengikat integrin Kindlin-3 ketika gen yang bertanggung jawab bermutasi pada LAD-III berasal dari penelitian pada tikus knockout Kindlin-3. Tikus-tikus ini menunjukkan kecenderungan perdarahan yang parah dan defek adhesi leukosit yang mengingatkan pada fenotip pada pasien LAD-III. Kindlin-3 termasuk dalam keluarga tiga protein sitoplasma, Kindlin-1 hingga -3. Ekspresinya terbatas pada sel darah dan secara langsung berikatan dengan domain intraseluler dari integrin yang mempromosikan aktivasi integrin bersama dengan talin, protein pengikat integrin lainnya. Berdasarkan penelitian ini beberapa laboratorium independen baru-baru ini mengidentifikasi mutasi pada gen Kindlin-3 manusia (FERMT3) dan menguatkan bahwa hilangnya Kindlin-3 menyebabkan LAD-III pada manusia.

Saat ini, transplantasi sumsum tulang adalah satu-satunya pengobatan kuratif untuk pasien dengan LAD-III dan telah berhasil dilakukan pada anak-anak dengan kelainan ini. Terlepas dari kemajuan dalam memahami etiologi LAD-III, banyak pertanyaan tetap tidak terjawab. Mengungkap mekanisme molekuler yang tepat dari aktivasi integrin adalah tantangan penelitian yang sedang berlangsung dan prasyarat untuk pendekatan terapi baru termasuk terapi gen.

Penulis

  1. Cari Claudia Nussbaum di:

    • Jurnal Penelitian Alam •
    • PubMed •
    • beasiswa Google
  2. Cari Markus Moser di:

    • Jurnal Penelitian Alam •
    • PubMed •
    • beasiswa Google
  3. Cari Markus Sperandio di:

    • Jurnal Penelitian Alam •
    • PubMed •
    • beasiswa Google