Perspektif terapi baru pada diabetes tipe 1: intervensi diet mencegah β-autoimunitas sel dengan memodifikasi lingkungan metabolisme usus | imunologi seluler & molekuler

Perspektif terapi baru pada diabetes tipe 1: intervensi diet mencegah β-autoimunitas sel dengan memodifikasi lingkungan metabolisme usus | imunologi seluler & molekuler

Anonim

Mikrobiota usus memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit autoimun seperti Diabetes Tipe 1 (T1D), tetapi mekanisme yang mendasari modulasi ini belum ditentukan. Makalah ini menyoroti peran penting dari profil metabolisme usus yang diinduksi mikrobiota, daripada keberadaan strain bakteri tunggal, dalam modulasi T1D. Yang paling penting, ini memberikan bukti pertama bahwa intervensi diet dapat memodulasi patogenesis autoimun T1D dengan mengubah lingkungan metabolisme usus.

Perubahan lingkungan yang substansial dan modifikasi gaya hidup telah bertanggung jawab atas puncak dramatis dalam kejadian penyakit autoimun seperti T1D yang terjadi dalam setengah abad terakhir di negara-negara maju, yang disebut 'epidemi autoimun'. 1 Banyak modifikasi lingkungan seperti perubahan kebiasaan makan, kondisi kebersihan yang lebih tinggi dan penggunaan antibiotik yang luas mungkin meningkatkan insiden penyakit autoimun dengan mengubah mikrobiota usus manusia. Faktanya, mikrobiota usus memiliki dampak yang kuat dalam sistem kekebalan tubuh tidak hanya pada tingkat usus tetapi juga secara sistemik dan memodulasi penyakit autoimun ekstra-intestinal seperti T1D. 2 Sel T efektor bermigrasi dari usus ke organ limfoid perifer dan jaringan 3 dan peradangan kronis dan perubahan rasio sel Teff / Treg dalam mukosa usus dapat mendasari patogenesis penyakit autoimun ekstra-usus seperti T1D seperti yang ditunjukkan pada manusia 4 dan pra-klinis model. 5 Garis bukti tersebut mendukung gagasan bahwa penyakit autoimun ekstra-intestinal dan T1D dapat dicegah dengan mempromosikan profil mikrobiota usus yang menguntungkan dan memulihkan homeostasis kekebalan tubuh yang benar pada tingkat usus melalui pemberian probiotik. 6 Namun, sekarang jelas bahwa bukan adanya strain bakteri spesifik yang memodulasi sistem kekebalan tubuh melainkan jalur metabolisme terkait mikrobiota yang diinduksi pada tingkat usus oleh konsorsium mikroba yang berbeda. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada anak-anak atopik, disregulasi imun dan alergi dikaitkan dengan aktivasi gen mikroba yang terkait dengan jalur metabolisme spesifik. 7 Sebagai contoh, asam lemak rantai pendek (SCFA), yaitu butyrate, propionate, dan acetate, adalah metabolit yang diproduksi oleh komunitas bakteri yang menggunakan xylane, xylose, dan carboxymethylcellulose untuk metabolisme mereka dan sangat penting untuk menjaga integritas penghalang usus 8 dan kekebalan usus. homeostasis. 9 Lingkungan metabolisme usus yang diperkaya SCFA meningkatkan toleransi kekebalan dengan meningkatkan ekspansi sel FoxP3 + Treg. Hal ini mengarah pada hipotesis bahwa lingkungan metabolisme usus yang diperkaya SCFA dapat mencegah penyakit autoimun ekstra-intestinal seperti T1D dengan mengembalikan toleransi kekebalan pada tingkat usus dan sistemik.

Artikel yang baru-baru ini diterbitkan oleh Mariño et al. membangun hubungan sebab akibat antara keberadaan lingkungan metabolisme usus tolerogenik yang diperkaya dalam metabolit SCFA dan pencegahan diabetes autoimun. 9 Pertama, Penulis mendemonstrasikan bahwa perkembangan diabetes pada tikus NOD yang diinangi oleh SPF dikaitkan dengan berkurangnya asetat SCFA dan butirat dalam darah vena portal dibandingkan dengan NOD. Myd88 - / - tikus yang menampung mikrobiota usus pelindung. Kemudian, mereka secara khusus bertanya apakah pemulihan lingkungan metabolisme usus yang kaya SCFA pada tikus NOD dapat menghentikan perkembangan diabetes. Pemberian SCFA secara oral tidak merekapitulasi dengan baik penyerapan fisiologis metabolit dari usus besar melalui fermentasi bakteri serat. Di sini Penulis mengeksploitasi pendekatan elegan untuk menginduksi lingkungan metabolik yang kaya SCFA dalam usus melalui pemberian diet khusus yang mampu melepaskan jumlah asetat atau butirat yang tinggi pada fermentasi bakteri dan menguji efeknya pada T1D.

Pemberian diet asetat atau butirrat waktu-pendek pada saat timbulnya peristiwa inflamasi yang terkait dengan perkembangan dari insulitis menjadi diabetes klinis (dari usia 5 hingga 15 minggu) sudah cukup untuk melindungi tikus NOD dari T1D. Yang penting, kombinasi dari dua diet menunjukkan efek aditif sehingga menunjukkan bahwa kedua metabolit ini melindungi melalui mekanisme yang berbeda. Pengamatan bahwa perlindungan yang dimediasi diet dari T1D (khususnya yang diinduksi oleh diet pengayaan asetat) dikaitkan dengan pengurangan yang signifikan dari repertoar sel T otoimun yang reaktif terhadap pulau dengan jelas menunjukkan bahwa kedua metabolit tersebut memiliki efek imunomodulator. Untuk mengeksplorasi lebih lanjut bagaimana SCFA memodulasi autoimunitas pulau, Penulis menganalisis fungsi sel imun yang berbeda pada tikus yang diberi diet berbeda. Pertama, Penulis menunjukkan bahwa diet pelepasan asetat secara selektif merusak fungsi sel penyajian antigen sel B (APC) (Gambar 1). Asetat dan butirat secara langsung mempengaruhi fungsi APC sel B melalui mekanisme yang digerakkan oleh epigenetik yang mengarah pada berkurangnya ekspresi diferensial dari 14 gen yang mengkode produk yang terlibat dalam fungsi sel B yang penting seperti presentasi antigen, pensinyalan melalui BCR, metabolisme sel, dan aktivasi sitotoksik T. sel. Karena penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa sel B adalah APC penting untuk menyebarkan respons sel T spesifik pulau ke berbagai epitop sendiri dan memperluas repertoar sel T autoimun dalam model pra-klinis T1D, 11 efek SCFA pada sel B dapat menjelaskan perlindungan yang diamati pada tikus yang menerima diet yang memperkaya SCFA.

Image

Lingkungan metabolisme usus yang diperkaya SCFA mencegah diabetes autoimun. Diet khusus yang memicu pelepasan asetat atau butirat dalam jumlah tinggi pada fermentasi bakteri mencegah diabetes autoimun. Asetat terutama bertindak pada sel B dengan mengurangi fungsi penyajian antigen dan kapasitasnya untuk menyebarkan respons sel T autoimun ke berbagai epitop antigen pulau. Butyrate memperluas subset sel FoxP3 + Treg yang sangat penting untuk menjaga toleransi diri dan mencegah diabetes autoimun. Kedua efek imunomodulator dimediasi oleh mekanisme epigenetik yang melibatkan modifikasi histone: peningkatan aktivitas histone-deacetylase (HDAC) dalam sel B dan asetilasi lokus FoxP3 dalam sel FoxP3 + Treg.

Gambar ukuran penuh

Mekanisme tambahan perlindungan kekebalan yang dimediasi kekebalan oleh SCFA telah ditunjukkan. Secara khusus, Penulis menunjukkan bahwa diet yang memperkaya SCFA memperluas populasi sel FoxP3 + Treg tidak hanya di mukosa kolon, seperti yang ditunjukkan sebelumnya, 10 tetapi juga secara sistemik pada kelenjar getah bening limpa dan pankreas (Gambar 1). Karena sel Treg FoxP3 + sangat penting dalam menjaga toleransi imun terhadap antigen diri pada manusia dan model pra-klinis T1D, 12 efek asetat dan butirat pada repertoar sel Treg FoxP3 + dapat menjadi mekanisme lain di mana diet yang memperkaya SCFA mencegah T1D pada tikus NOD. Meskipun kedua SCFA memperluas repertoar sel FoxP3 + Treg, hanya diet butirrat yang secara langsung mampu mendorong konversi sel T yang ditransfer secara adopsi menjadi sel Treg FoxP3 + . Ini konsisten dengan peningkatan asetilasi, dan karena itu aktivitas transkripsi, dari lokus FoxP3 dan gen terkait fungsi sel Treg lainnya yang diamati pada tikus yang menerima diet pelepasan butirat.

Menariknya, kedua efek imunomodulator dari SCFA pada sel B dan sel FoxP3 + Treg dimediasi oleh mekanisme epigenetik yang melibatkan modifikasi histone. Meskipun penelitian sebelumnya telah menyarankan kemampuan SCFA untuk mengatur aktivitas histone-deacetylase (HDAC), penelitian ini menjelaskan berbagai efek yang dimiliki SCFA tunggal, melalui peningkatan kadar HDAC dalam sel B untuk asetat dan asetilasi histone dalam sel FoxP3 + Treg sel untuk butyrate, dapat memiliki regulasi transkripsional dari subset sel imun yang berbeda, akhirnya menghasilkan modulasi respon autoimun.

Gambaran kompleks yang digambarkan sejauh ini tidak akan lengkap tanpa melihat lebih dekat pada kemampuan diet yang menghasilkan SCFA untuk memodifikasi lingkungan metabolisme dan ekologi mikroba dalam usus (Gambar 2). Sejalan dengan peran SCFA yang ditunjukkan sebelumnya dalam menjaga integritas penghalang usus dan meredam peradangan jaringan, 8, 9 Penulis menunjukkan bahwa tikus NOD yang diberi makan dengan diet SCFA-release memiliki lebih sedikit translokasi bakteri (tingkat serum LPS yang berkurang) dan berkurangnya penanda usus. inflamasi IL-21 dan ekspresi yang lebih tinggi dari penanda integritas penghalang epitel, yaitu, IL-22. Juga, baik diet asetat maupun butirat mampu mempromosikan pembentukan mikrobiota pelindung yang diperkaya dengan bakteri dari genus Bacteroides , yang cukup untuk mentransfer perlindungan T1D dalam eksperimen transplantasi tinja.

Image

Pola makan dan faktor lingkungan lainnya memodulasi diabetes autoimun dengan memodifikasi lingkungan metabolisme usus. Komponen makanan tertentu seperti serat larut dan lemak omega-3 tetapi juga antibiotik dan kondisi hygenik memiliki dampak kuat pada komposisi mikrobiota. Faktor-faktor itu memodulasi kelimpahan relatif spesies mikroba penghasil SCFA dan memiliki dampak kuat pada lingkungan metabolisme usus sehingga mempengaruhi mekanisme pengaturan kekebalan yang dikendalikan pada tingkat usus.

Gambar ukuran penuh

Konsep modulasi imun yang dimediasi diet T1D sangat menarik. Meskipun studi epidemiologis mengaitkan beberapa komponen makanan (mis. Gluten, protein susu sapi, dll.) Dengan risiko berbeda dari pengembangan T1D, 13, 14 belum ditentukan apakah dan bagaimana diet memodulasi autoimunitas di organ ekstra-usus seperti pulau pankreas di T1D. Karya Mariño di al. memberikan bukti pertama bahwa diet dapat secara langsung mempengaruhi patogenesis autoimun T1D dengan mendukung lingkungan metabolisme usus tolerogenik yang diperkaya dalam SCFAs. Namun, meskipun efek dari diet pengayaan SCFA pada lingkungan metabolisme usus dan komposisi mikrobiota jelas, masih belum diperlihatkan bahwa modifikasi pada tingkat usus penting untuk efek modulasi imun dari diet pengayaan SCFA pada T1D. Faktanya, diet yang diberikan meningkatkan kadar SCFA di usus tetapi juga dalam darah portal, sehingga menunjukkan bahwa efek yang dimediasi SCFA pada fungsi sel B dan ekspansi sel Treg FoxP3 + dapat terjadi secara sistemik daripada secara lokal di mukosa usus. Metabolit mikroba dapat berpindah dari usus ke sirkulasi sistemik dan memengaruhi toleransi imun, yaitu, diferensiasi sel Treg FoxP3 +, di lokasi yang jauh dari usus. 15 Sebuah laporan sebelumnya menunjukkan bahwa peradangan usus dan perubahan homeostasis kekebalan tubuh usus dengan diferensiasi lokal yang rusak dari sel-sel Treg FoxP3 + hadir pada manusia yang terkena T1D. 4 Meskipun temuan itu menunjukkan bahwa ekspansi sel Treg FoxP3 + rusak di usus pasien T1D, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifikasi apakah lingkungan metabolisme usus melawan patogenesis T1D manusia dengan mengubah represi sel T autoimun secara lokal di tingkat usus.

Secara keseluruhan, data yang disajikan oleh Mariño et al. memberikan demonstrasi baru tentang kemungkinan untuk mendidik kembali respon imun (otomatis) pada antarmuka mukosa pada setidaknya dua tingkat yang berbeda: komposisi makanan dan mikroba (Gambar 2). Yang penting, hasil-hasil tersebut merupakan dasar pemikiran yang kuat untuk memulai studi klinis proof-of-concept pada manusia yang bertujuan mencegah penyakit autoimun ekstra-intestinal melalui intervensi nutrisi yang meningkatkan kelimpahan relatif bakteri penghasil SCFA dan mempromosikan lingkungan metabolisme usus tolerogenik.