Peran lipoxin a4 dalam biologi endometrium dan endometriosis | imunologi mukosa

Peran lipoxin a4 dalam biologi endometrium dan endometriosis | imunologi mukosa

Anonim

Subjek

  • Endokrinologi
  • Peradangan
  • Imunologi mukosa
  • Penyakit urogenital

Abstrak

Lipoxin A 4 (LXA 4 ), mediator antiinflamasi dan imunomodulator endogen yang dipelajari di banyak negara penyakit, baru-baru ini dihargai sebagai pemain yang berpotensi signifikan dalam endometrium. Eikosanoid ini, disintesis dari asam arakidonat melalui aksi enzim lipoksigenase, kemungkinan diatur dalam jaringan endometrium selama siklus menstruasi. Studi terbaru mengungkapkan bahwa LXA 4 bertindak sebagai agonis reseptor estrogen dalam sel epitel endometrium, memusuhi beberapa aktivitas yang dimediasi estrogen dengan cara yang mirip dengan estrogen estriol yang lemah, yang dengannya ia memiliki kesamaan struktural. LXA 4 juga bisa menjadi molekul anti-inflamasi di endometrium, meskipun fungsinya yang tepat dalam berbagai skenario fisiologis dan patologis masih harus ditentukan. Pola ekspresi untuk LXA 4 dan reseptornya dalam saluran reproduksi wanita menunjukkan peran dalam kehamilan. Tinjauan ini memberikan pengawasan atas perannya yang diketahui dan diduga dalam konteks crosstalk immuno-endokrin. Endometriosis, suatu kondisi peradangan yang umum dan penyebab utama ketidaksuburan dan rasa sakit, saat ini dirawat oleh operasi atau terapi anti-hormon yang kontrasepsi dan berhubungan dengan efek samping yang tidak diinginkan. LXA 4 dapat mewakili terapi potensial dan penelitian lebih lanjut untuk menjelaskan fungsinya dalam jaringan endometrium dan rongga peritoneal tidak diragukan lagi akan memberikan wawasan yang berharga.

pengantar

Saluran reproduksi wanita mempertahankan sistem pengawasan kekebalan yang serupa dengan permukaan mukosa lainnya, yang berfungsi sebagai garis depan melawan patogen. Rahim unik karena perannya dalam pengangkutan gamet jantan dan pemrosesan antigen seminalis. Immune crosstalk tampaknya penting untuk keberhasilan kehamilan dan untuk toleransi semi-allograft janin selama implantasi dan selama kehamilan. 1 Selain itu, pada spesies menstruasi seperti manusia dan sebagian besar primata, pelepasan siklik dari dua pertiga bagian atas permukaan endometrium membutuhkan penyembuhan dan regenerasi yang cepat sambil mempertahankan pertahanan tersebut dan meminimalkan respons inflamasi. 2

Ovulasi, menstruasi, implantasi, dan nifas semuanya mewakili kejadian inflamasi jangka pendek yang dibatasi oleh mediator endogen yang memfasilitasi resolusi inflamasi. Kesehatan dipertahankan oleh keseimbangan antara peradangan dan homeostasis metabolik dan imun, terutama penting pada permukaan mukosa seperti saluran reproduksi wanita. Ketidakseimbangan dalam respon inflamasi terhadap penyakit mendasari banyak penyakit yang dimediasi kekebalan. 4, 5, 6, 7, 8 Lipoxins (LXs), serta Resolvins dan Protectins yang lebih baru ditemukan, adalah mediator khusus penyelesaian masalah yang penting untuk resolusi peradangan. 9 Dalam ulasan ini, kami fokus pada molekul yang kemungkinan menjadi pusat dari tindakan penyeimbangan ini dalam jaringan endometrium, Lipoxin A 4 (LXA 4 ).

LXA 4 telah terlibat sebagai mediator anti-inflamasi pada endometrium siklus manusia dan proses kelahiran sesudahnya. 10, 11 Signifikansi LXA 4 dalam fisiologi endometrium normal sulit untuk diukur mengingat kompleksitas pensinyalannya melalui reseptor yang berbeda dengan berbagai peran dalam berbagai jenis sel serta kurangnya data yang dipublikasikan mengenai fungsinya (Gambar 1). Sebagai modulator imun, LXA 4 telah ditunjukkan dalam sistem lain untuk menghambat migrasi leukosit, 12 respons yang diinduksi leukotrien, termasuk vasokonstriksi dan respons chemotactic, 13, 14 dan sinyal mitogenik. 15 Berdasarkan penelitian baru-baru ini, LXA 4 dan mediator terkait cenderung berkontribusi pada biologi endometrium yang berfungsi sebagai tumpuan antara kekuatan yang berlawanan untuk membantu menjaga keseimbangan yang diperlukan untuk perbaikan jaringan / penyembuhan luka selama menstruasi, toleransi terhadap allograft janin embrionik yang baru lahir, pemeliharaan kehamilan, dan inisiasi dan resolusi nifas. Selain itu, karena produksi LXA 4 yang dilemahkan dapat berkontribusi langsung ke banyak kondisi peradangan dan keadaan penyakit kronis , disregulasi tindakan LXA 4 16, 17, 18, 20 dapat secara signifikan berdampak pada kesehatan endometrium dan fungsi reproduksi.

Image

Lipoxin A 4 (LXA 4 ) - tindakan yang dimediasi dalam endometrium saat menstruasi dan pada kehamilan pada sel epitel dan stroma serta pada berbagai sel kekebalan pada lengan bawaan. Selama menstruasi, neutrofil dan sel-sel kekebalan lainnya direkrut tepat sebelum menstruasi dan biasanya dibersihkan dengan puing-puing, kemungkinan oleh eferositosis yang dimediasi makrofag, sebagai bentuk lapisan endometrium yang baru. LXA 4 diproduksi melalui biosintesis transelular dan 15-lipoksigenase diatur oleh progesteron. Pada kehamilan, LXA 4 dan reseptornya tampaknya diregulasi, terutama di desidua, fungsi diduga LXA 4 dalam lingkungan ini adalah memodulasi aktivitas makrofag dan remodeling jaringan. Peningkatan kadar serum selama kehamilan dapat memenuhi peran imunomodulator. Pada endometriosis (panel tengah), ditandai dengan produksi estrogen yang berlebihan dan resistensi progesteron, kadar LXA 4 belum diteliti. Dalam pengaturan ini, biosintesis LXA 4 mungkin menurun yang mengarah ke cacat dalam resolusi peradangan atau sebagai alternatif, karena sifat inflamasi dari kondisi ini, dapat diekspresikan secara berlebihan. Signifikansi fungsional LXA 4 dalam jaringan endometrium eutopik dan ektopik, serta dalam cairan peritoneal (PF), masih harus diklarifikasi. uNK, sel pembunuh alami rahim.

Gambar ukuran penuh

  • Unduh slide PowerPoint

Lipoksin 4 biosintesis dan Metabolit lipoksigenase

Pada manusia, jalur biosintesis LX utama melibatkan biosintesis selama sel spesifik: interaksi sel dan setelah priming oleh sitokin 21, 22 dalam pembuluh darah dan pada batas mukosa, seperti endometrium. Produksi LX terjadi secara transelular di tempat-tempat peradangan yang melibatkan dua jenis sel yang berbeda seperti sel epitel dan neutrofil, misalnya. Tiga enzim lipoksigenase manusia (LOX), enzim yang mengandung besi yang mengkatalisis hidroperoksidasi asam lemak tak jenuh ganda, telah dikloning: 5-LOX, 12-LOX, dan 15-LOX. 23, 24 Oksigenasi sekuensial dari asam arakidonat menghasilkan pembentukan LX. Aspirin memicu pembentukan bentuk LX epimerik yang dikenal sebagai LX yang dipicu oleh aspirin, seperti 15-epi-LXA 4, 25 atribut yang juga dimiliki oleh statin. 26, 27 15-ALOX tipe 2, yang menunjukkan preferensi substrat untuk asam arakidonat mengubahnya menjadi asam 15S-hydroperoxyeicosatetraenoic (15S-HETE), 24 diekspresikan dalam endometrium manusia. 28 Namun, isoform 15-LOX manusia menunjukkan regulasi produk allosterik, 29 dan signifikansi fungsional dari loop umpan balik in vivo perlu diselidiki lebih lanjut.

Interleukin 13 (IL-13), adalah penginduksi kuat dari ekspresi gen 15-LOX dan aktivitas enzim dalam monosit manusia, 30 membutuhkan ERK1 / 2 MAPK (kinase yang diatur sinyal ekstraseluler yang diatur kinase 1/2 / protein kinase yang diaktifkan-mitogen). 31 IL-13 juga terbukti menginduksi homolog tikus 12/15-LOX dalam monosit sementara IFN-γ (interferon gamma) menghambat ekspresi dan aktivitas enzim ini. IL-4 juga menginduksi 12/15-LOX dalam sel myeloid tikus. 32 IL-4 dan IL-13 terlibat dalam diferensiasi monosit menjadi makrofag M2, yang menunjukkan fenotipe imunosupresif bila dibandingkan dengan makrofag M1. 33

12/15-LOX adalah gen target progesteron dalam uterus tikus, berdasarkan pada model tikus knockout reseptor progesteron. Ada preseden untuk regulasi hormonal enzim ini dalam jaringan mukosa, seperti kornea, di mana 17β-estradiol (E2) menurunkan regulasi 15-LOX serta pembentukan LXA 4 . 35 Dalam sel kanker prostat, glukokortikoid menghambat enzim ini, 36 dan dalam sel otot polos pembuluh darah aldosteron merangsang ekspresi 12/15- LOX. 37 Dalam sel epitel prostat, peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-γ) berinteraksi dengan reseptor anak yatim ROR-α untuk mengikat promotor 15-LOX, menyediakan mekanisme umpan balik negatif baru untuk 15-LOX dan karenanya produksi LXA 4 . 38 Masih harus dilihat apakah mekanisme pengaturan seperti itu berhubungan erat dengan endometrium manusia.

Kadar LXA 4 tinggi pada akhir siklus menstruasi dan kemudian menurun setelah menstruasi. 10 Yaitu, kebetulan, waktu ketika IL-13 memuncak selama siklus menstruasi normal. Seperti yang disebutkan sebelumnya, penghambatan enzim yang dimediasi-estrogen dari enzim 35 ini akan cocok dengan pengamatan bahwa kadar LXA 4 menurun selama fase proliferasi bertepatan dengan kenaikan E2. 10 Peningkatan kadar LXA 4 selama kehamilan kemungkinan disebabkan oleh human chorionic gonadotropin, yang mendorong pelepasan LXA 4 dalam desidua endometrium manusia. 10

Metabolit LOX telah terlibat dalam fungsi reproduksi selama lebih dari tiga dekade. Satu studi pada tikus memberikan bukti langsung tentang pentingnya metabolit LOX selama implantasi. 34 Menggunakan tikus KO kondisional PR ditetapkan bahwa leukosit dan epidermal 12/15-LOX adalah target hilir PR dalam epitel permukaan rahim. Pada implantasi, induksi maksimal kedua enzim 12/15-LOX diamati, dengan peningkatan paralel dalam metabolit eikosanoid 12-HETE, 15-HETE, dan asam 13-HODE (13- (S) -hydroxyoctadecadienoic) di dalam uterus. Lebih lanjut, tikus leukosit 12/15-LOX null menunjukkan gangguan implantasi dan penggunaan inhibitor 12/15-LOX mengkonfirmasi hasil ini, yang mengarah ke pengurangan yang signifikan pada lokasi implantasi. 12-HETE, 15-HETE, dan 13-HODE mengaktifkan PPAR-γ dalam pengujian berbasis sel, dan Rosiglitazone, agonis PPAR-γ, membalikkan kemampuan inhibitor LOX untuk menghambat implantasi. Ini adalah demonstrasi pertama bahwa sintesis mediator lipid yang diinduksi progesteron yang berasal dari aktivitas 12/15-LOX mengaktifkan PPAR-γ dan jalur pensinyalan terkait, berfungsi untuk mengatur implantasi pada mouse. Memang, inhibitor LOX telah terbukti secara tidak langsung mengurangi output progesteron pada kehamilan. 40 Ini akan menjadi instruktif untuk menentukan peran relatif dari metabolit antara ini dan apakah LXA 4 juga terlibat.

Reseptor LXA 4

Dari anggota keluarga LX, LXA 4 adalah yang paling berkarakter. LXA 4 menghambat rekrutmen sel imun, kemotaxis, adhesi, dan transmigrasi, juga mengurangi produksi sitokin pro-inflamasi dan mempromosikan resolusi peradangan, sehingga berfungsi sebagai rem penting setelah cedera atau penghinaan seluler secara in vitro dan in vivo. LXA 4 memodulasi fungsi tipe sel myeloid dan non-myeloid. 41, 42 Mediator antiinflamasi ini tampaknya tidak memiliki kemampuan mengikat dan / atau mengaktifkan sejumlah reseptor nuklir maupun membran. LXA 4 secara langsung atau tidak langsung mengaktifkan berbagai reseptor, termasuk subkelas reseptor peptida (CysLTs (cysteinyl leukotrienes)), 15 serta reseptor berpasangan G-protein 32. 43 Reseptor LXA 4 juga termasuk reseptor formil peptida 2 / LX A 4 reseptor (FPR2 / ALX), reseptor berpasangan G-protein-membran permukaan lain dengan beragam ligan, 44, 45 reseptor aril hidrokarbon (AhR), faktor transkripsi nuklir yang diaktifkan ligan, 46 dan lebih baru-baru ini, reseptor estrogen-alfa (ERα) ). 28 Ekspresi dinamika tiga reseptor terakhir dan LXA 4 itu sendiri dalam jaringan endometrium digambarkan pada Gambar 2.

Image

Tingkat serum LXA 4 dan dinamika ekspresi reseptor dalam jaringan endometrium. ( a ) Lipoksin A 4 (LXA 4 ) mengaktifkan beberapa reseptor dan telah terbukti mengikat tiga yang ada dalam endometrium; reseptor formil peptida 2 / lipoksin A 4 (FPR2 / ALX), reseptor berpasangan G-protein, reseptor aril hidrokarbon (AhR), reseptor nuklir, dan reseptor estrogen-alfa (ESR1), yang dapat ada dalam nuklir dan membran. formulir. ( B ) Setiap reseptor tampaknya diatur secara berbeda, dengan FPR2 / ALX diekspresikan dengan dinamika temporal yang mirip dengan LXA 4. Tingkat serum LXA 4 telah dilaporkan (digambarkan oleh garis hijau), tetapi tidak ada data yang menggambarkan tingkat jaringan endometrium yang telah dipublikasikan. LXA 4 juga berikatan dengan estrogen receptor-alpha (ESR1), yang meningkatkan fase proliferatif sebagai respons terhadap estrogen dan kemudian turun karena progesteron. AhR secara konstitutif diekspresikan sepanjang siklus menstruasi, tetapi signifikansi fungsionalnya tidak jelas. ( c ) Analisis imunohistokimia dari ekspresi ESR1 selama fase sekresi dari siklus menstruasi di kedua zona fungsionalis (panel kiri atas) serta zona basalis (panel kiri bawah). ESR1 diturunkan regulasi di lapisan fungsionalis (panel kanan atas) tetapi dipertahankan di zona basalis (panel kanan bawah). Saat menstruasi, ketika level estradiol berada di titik nadirnya, LXA 4 dapat menargetkan epitel endometrium dan stroma yang baru lahir melalui ESR1 untuk mendorong proliferasi dan perbaikan dini. Studi pada manusia dan primata telah memberikan bukti untuk pembelahan sel di lapisan ini, meskipun tingkat estrogen endogennya rendah. Dengan demikian, LXA 4 dapat berfungsi sebagai sinyal awal untuk regenerasi dan pembaruan endometrium.

Gambar ukuran penuh

  • Unduh slide PowerPoint

FPR2 / ALX, reseptor yang paling banyak dipelajari, yang mengikat LXA 4 dengan afinitas tinggi, 44, 45 diekspresikan oleh banyak jenis sel yang berbeda, termasuk neutrofil, monosit, sel pembunuh alami serta sel epitel, di mana ekspresinya tunduk pada diferensial. regulasi oleh sitokin. 23, 47 Sebuah penelitian baru-baru ini tentang regulasi molekuler FPR2 / ALX melaporkan bahwa meskipun monosit menyatakan reseptor ini, diferensiasi mereka membatalkan ekspresinya, karena terjemahan yang dibungkam. 48 Hasil ini menunjukkan bahwa FPR2 / ALX memiliki relevansi terbatas dalam fungsi makrofag jaringan, tetapi studi lebih lanjut diperlukan untuk menggambarkan signifikansi fungsional dari pengamatan ini. Baru-baru ini, ekspresi FPR2 / ALX dalam endometrium manusia telah dijelaskan. 10 MacDonald et al. 10 menemukan bahwa ekspresi mRNA FPR2 / ALX meningkat selama fase menstruasi dibandingkan dengan fase endometrium fase proliferatif, awal dan pertengahan. Karena endometrium memiliki lapisan atas (zona fungsionalis) dan regeneratif yang lebih rendah (zona basalis), lokalisasi reseptor FPR2 / ALX ditemukan paling tinggi pada lapisan fungsionalis, terlokalisasi pada sel epitel dan stroma kelenjar, serta sel-sel yang melapisi pembuluh darah. dan sel-sel kekebalan terkait. Kami mengamati pola ekspresi smiliar (G. Canny, data yang tidak dipublikasikan). Pada trimester pertama kehamilan, desidua juga menunjukkan ekspresi FPR2 / ALX yang tinggi. Meskipun kadar LXA 4 tidak berubah dalam sirkulasi perifer di seluruh siklus menstruasi, kadar serum meningkat selama awal kehamilan, bersamaan dengan peningkatan kadar FPR2 / ALX.

Reseptor lain yang relevan secara fisiologis untuk LXA 4 adalah AhR, yang LXA 4 terbukti aktif dalam sel hepatoma murine 46 dan sel dendritik murine. 49 Menariknya, AhR memiliki peran dalam kekebalan, dengan gen yang diatur AhR dimodulasi oleh racun lingkungan dan sitokin proinflamasi. 50, 51 tikus AhR-null meninggal secara signifikan lebih cepat pada toksoplasmosis eksperimental daripada tikus tipe liar dan menunjukkan tingkat kerusakan hati yang lebih besar serta tingkat serum tumor nekrosis faktor-alfa (TNF-α), oksida nitrat, dan IgE yang ditingkatkan Produksi IL-10. 52 Cacat hematopoietik juga diamati pada tikus AhR - / dan, meskipun secara klasik dianggap penting dalam memediasi respons terhadap racun lingkungan, AhR semakin dianggap terlibat dalam respon imun. 53 Dari catatan, siklo-oksigenase 2 (COX-2), enzim pembatas laju produksi prostaglandin E 2 (PGE 2 ) diinduksi oleh ligan AhR dalam berbagai jenis sel. Meskipun AhR hadir dalam endometrium manusia, di mana ekspresinya tetap konstan di seluruh siklus menstruasi, 54 sejauh ini tidak ada laporan konfirmasi yang menunjukkan aktivasi AhR oleh LXA 4 di jaringan ini.

LXA 4 baru-baru ini ditandai sebagai ligan ER, merangsang ekspresi gen responsif estrogen, termasuk alkaline phosphatase dan PR, dan menginduksi proliferasi dalam sel epitel endometrium manusia. Menariknya, LXA 4 memiliki tingkat kesamaan struktural yang tinggi dengan estrogen estriol (E3) yang lemah yang dibuat dalam jumlah besar oleh plasenta selama kehamilan. 55, 56 Konsisten dengan karakteristik agonis ERα yang lemah, LXA 4 juga menghambat tindakan yang dimediasi E2, seperti yang sebelumnya ditunjukkan untuk E3 57 dan bersaing langsung untuk ER mengikat dengan IC 50 dari 46 n M. Asam arakidonat dan 15S-HETE, prekursor LX, serta LXB 4, sebuah isomer, menunjukkan afinitas pengikatan minimal atau tidak sama sekali, yang menegaskan kekhususan struktural. Bertindak dengan cara yang mirip dengan pensinyalan ER kanonik, 58 LXA 4 menginduksi fosforilasi ERα dan menargetkan reseptor ini untuk degradasi oleh proteasome. Studi konfirmasi lebih lanjut pada tikus mengungkapkan bahwa LXA 4 merangsang respon uterotrofik dan menginduksi gen responsif estrogen, termasuk PR dalam jaringan rahim in vivo .

Perlu dicatat bahwa ketiga reseptor yang disebutkan di atas adalah bebas pilih-pilih dan tunduk pada regulasi kompleks dalam tipe sel endometrium yang berbeda dan pada berbagai tahap siklus menstruasi atau selama kehamilan. Karena beberapa reseptor dapat hadir dalam sel yang sama, studi yang terkontrol dengan baik diperlukan untuk sepenuhnya mengeksplorasi potensi crosstalk antara berbagai kelas reseptor ini dan sistem pensinyalan terkait, menggunakan konsentrasi ligan yang relevan dan pembacaan.

Pandangan alternatif tentang LXA 4 dan aksi estrogen

Endometrium adalah jaringan yang bergantung pada hormon steroid dan, pada manusia, mengalami perubahan siklik sebagai respons terhadap aksi sekuensial estrogen dan progesteron. Meskipun hormon steroid dan pola pengaturan gen dari siklus menstruasi normal berada di luar cakupan ulasan ini, perubahan endometrium sekarang telah ditandai dengan baik dalam kesehatan dan penyakit. 60, 61, 62, 63, 64, 65 Salah satu faktor utama dalam penyakit terkait endometrium adalah ketidakseimbangan antara tindakan estrogen dan progesteron. Selain contoh kanker endometrium yang jelas, endometriosis adalah masalah kesehatan utama pada wanita usia reproduksi. Patofisiologi endometriosis terkait erat dengan peradangan, resistensi terhadap progesteron, responsif estrogen yang berlebihan, dan / atau peningkatan pensinyalan ER. 66

Tindakan estrogen dalam endometrium dalam kesehatan dan penyakit adalah bidang penelitian aktif, dan estradiol dan progesteron mengatur peristiwa peradangan selama menstruasi dan implantasi. 62, 67 Telah lama diketahui bahwa estrogen meningkatkan regulasi baik ERα dan PR dalam endometrium manusia 68, 69 serta pada primata dan mamalia lainnya. 70 Demikian juga, studi-studi ini telah menunjukkan bahwa progesteron menurunkan regulasi ERα dan PR selama fase sekretori siklus. 71 Data imunohistokimia ERα awal dalam endometrium manusia menunjukkan bahwa ada pengurangan yang nyata pada semua jenis sel selama fase mid-secretory. 72, 73, 74, 75 ER yang diregulasi dalam epitel luminal dan kelenjar dikaitkan dengan penurunan proliferasi sel, kecuali di zona basalis. 76, 77 Pada kehamilan, ERα pada dasarnya tidak ada karena dimodulasi oleh progesteron. 78, 79, 80, 81, 82 Yang menarik, hilangnya PR epitel di endometrium tepat waktu berkorelasi erat dengan pembentukan penerimaan rahim pada manusia serta di sebagian besar mamalia yang diteliti. 81, 83, 84, 85, 86, 87, 88 Penundaan dalam pembukaan jendela implantasi dikaitkan dengan keterlambatan yang dapat diperbaiki dalam modulasi PR epitel yang menurun. 89 Telah disarankan bahwa E2 tidak diperlukan untuk pengembangan sekresi endometrium normal. 90 Kegagalan downregulation ERα karena itu, bisa menjadi tanda tidak langsung resistensi progesteron dan telah dilaporkan pada hiperplasia endometrium, 75 endometriosis, 91, 92, 93, 94, 95 dan pada endometrium wanita dengan sindrom ovarium polikistik. 64 Bersama-sama, data ini mendukung hubungan antara proliferasi menyimpang dan disregulasi tindakan progesteron, yang mengarah ke gangguan proliferasi endometrium dan kurangnya penerimaan rahim.

Interaksi antara eikosanoid, metabolit lipoksigenase, estrogen dan reseptor nuklir belum diteliti dengan baik. E2 adalah estrogen yang paling kuat yang diproduksi di dalam tubuh dan seperti estrogen lain yang diberikan tindakan fisiologisnya melalui pengikatan dan translokasi reseptor mereka. ER termasuk dalam superfamili reseptor hormon nuklir dan berfungsi sebagai faktor transkripsi yang diaktifkan ligan. Pensinyalan estrogen sebagian besar dimediasi melalui dua isoform reseptor: ERα dan ERβ, mengawali efek genomik dan non-genomik. Kedua ER ini banyak terdapat pada jaringan reproduksi, ERα menjadi reseptor dominan dalam uterus dewasa dan ERβ dengan konsentrasi yang lebih besar dalam sel-sel vaskular atau minat pada jaringan reproduksi. 74, 99, 100 Membran ER juga ada, termasuk reseptor G-protein-coupled-30 yang baru ditemukan, baru-baru ini dipelajari di endometrium. Meskipun penelitian menggunakan tikus defisien-ERα telah mengungkapkan peran sentral reseptor ini dalam fungsi reproduksi di semua tingkat sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad, 102 tikus yang bermutasi ERβ menunjukkan pubertas normal tetapi mengurangi fekunditas karena tingkat ovulasi yang terganggu. 103 G-protein-coupled reseptor 30 dapat digunakan untuk kesuburan dan tidak memediasi respons estrogenik dalam organ reproduksi tikus. 104

Selain aktivasi yang diinduksi ligan, UGD juga mengalami fosforilasi oleh berbagai kinase yang diaktifkan oleh mediator inflamasi atau sitokin selama remodeling endometrium. 105 TNFa baru-baru ini ditunjukkan untuk mengaktifkan ER dan menginduksi gen yang diatur E2 dalam sel epitel endometrium, 106 menunjukkan immunoendokrin crosstalk terjadi dalam kondisi endometrium inflamasi. Pentingnya pemberian steroid yang dimulai oleh membran dalam konteks ini masih harus dijelaskan, tetapi pergantian dalam lingkungan inflamasi dapat secara dramatis mengubah aksi estrogen, metabolitnya, atau ligan lain, seperti LXA 4 .

Model aksi yang diperantarai LXA 4 dalam jaringan endometrium akan tergantung pada ketersediaan temporal dan spasial dari ligan dan reseptor yang tersedia (Gambar 2). Peningkatan level FPR2 / ALX saat menstruasi, 10 berpotensi bertepatan dengan peningkatan produksi LXA 4 lokal karena masuknya imunosit, 108 dapat berkontribusi pada ledakan awal penyembuhan endometrium dan pertumbuhan yang terjadi pada saat ketika E2 endogen relatif rendah. Selain itu, ekspresi ERα yang lebih tinggi dicatat di kelenjar basalis dan stroma memberikan target potensial untuk LXA 4 saat menstruasi ketika kadar estrogen berada di titik terendahnya. Apakah LXA 4 memulai regenerasi dan penyembuhan endometrium pada saat ini pantas diselidiki.

Zona basalis pada primata mengalami proliferasi sel pada fase sekresi pertengahan hingga akhir. 76, 77 Mengingat berkurangnya tingkat estrogen dalam fase sekretori dan tidak adanya ERα dalam epitel endometrium dan stroma zona fungsionalis pada saat implantasi, 73, 74 adalah mungkin bahwa LXA 4 memiliki peran dalam proliferasi awal tersebut aktivitas yang terlihat di kelenjar basal, dianggap sebagai aspek penting dari regenerasi endometrium. ERβ, di sisi lain, hadir dalam komponen pembuluh darah endometrium dan plasenta 109 atau FPR2 / ALX, hadir dalam stroma desidualisasi, sel imun dalam pembuluh darah, dan dalam miometrium uterus manusia, 10 juga dapat menjadi target untuk LXA 4 mengerahkan tindakan anti-inflamasi untuk mendukung kehamilan yang sedang berlangsung (Gambar 1). Kehamilan adalah, karena kebutuhan, keadaan immunocompromised, di mana janin yang tumbuh ditoleransi sambil mempertahankan kekebalan ibu. 110 LXA 4, bertindak sebagai agonis ERα seperti yang sebelumnya diamati dalam sel epitel endometrium manusia, 28 dapat berpartisipasi dalam downregulasi ERα yang diamati pada fase sekretori lanjut. Kehilangan ERα juga penting dalam uterus pra-implantasi sebagian besar spesies mamalia.

Akhirnya, AhR adalah reseptor yang diketahui untuk LXA 4 dan hadir dalam endometrium endometrium sekretori. 54 Mempertimbangkan peran diduga AhR sebagai penekan pensinyalan ERα melalui beberapa mekanisme, 111, 112 dapat berspekulasi bahwa LXA 4 mungkin ikut bermain dalam keadaan tertentu. Meskipun kami menunjukkan bahwa AhR tampaknya tidak terlibat dalam pensinyalan LXA 4 dalam sel epitel endometrium manusia, 28 tindakan yang melibatkan reseptor ini dalam jenis sel lain dalam keadaan yang berbeda atau in vivo tidak dapat dikecualikan.

Makrofag sebagai target LXA 4

Sel imun bawaan, termasuk makrofag adalah target utama bioaktifitas LXA 4- mediated (Gambar 1). Mengingat bahwa leukosit mewakili 30-40% dari populasi sel endometrium 113 yang mengarah ke biosintesis transelular LXA 4, mediator lipid ini kemungkinan memiliki peran dalam proses homeostatik. Makrofag dan sel-sel pembunuh alami rahim berlimpah di stroma endometrium dan ditemukan melalui sebagian besar siklus menstruasi. Hormon seks mengatur distribusi makrofag dalam jaringan ini. Jumlah makrofag meningkat pada stroma endometrium pramenstruasi, bertepatan dengan penurunan kadar estrogen dan progesteron karena kematian korpus luteum. 114

Makrofag, melalui kemampuannya untuk menghasilkan matriks metalloproteinases (MMPs), terlibat dalam remodeling jaringan dan terkait erat dengan menstruasi 108, 113, 115 dan kehamilan. 116, 117 Perlu dicatat bahwa LXA 4 dan analognya menurunkan ekspresi dan aktivitas MMP dalam berbagai tipe sel 118, 119 dan juga dalam sel cairan peritoneum dalam model endometriosis tikus, 120, 121 di mana makrofag terdiri dari komponen utama.

Pada trimester pertama kehamilan, makrofag merupakan populasi leukosit paling dominan kedua (<30%) dari sel desidua setelah sel pembunuh alami desidua (<70%) 122 dan berdiferensiasi dari monosit. Fungsi makrofag desidua dalam menghilangkan tubuh apoptosis, remodeling pembuluh darah uterus, toleransi imun terhadap antigen janin, kekebalan terhadap patogen eksternal dan pematangan dan pemulihan serviks 123 dan mendapatkan respons imunosupresif dan anti-inflamasi. Pembersihan tubuh apoptosis menghasilkan ekspresi sitokin anti-inflamasi seperti IL-4, IL-6, dan IL-10, dengan efek perlindungan pada kelangsungan hidup trofoblas. Efferocytosis adalah suatu proses di mana fagosit menelan sel-sel apoptosis dan yang terakhir berdampak pada fenotipe makrofag. Subset makrofag pro-penyelesaian yang baru ditemukan, Mres, muncul kemudian dalam program resolusi. 124 LXA 4 mempromosikan penelanan neutrofil apoptosis, dan fragmen jaringan, oleh makrofag, suatu proses yang penting untuk resolusi peradangan 125, 126 dan pembentukan kembali integritas jaringan pasca-menstruasi. 113

Domain imunologi dan metabolisme saling bertemu, memberikan wawasan tentang berbagai keadaan fisiologis dan patologis. 127 Metabolit ALOX dan ligan PPAR yang disebutkan sebelumnya, serta sitokin tipe T helper 2 (Th2) dan mediator pro-resolusi khusus mendorong perubahan metabolisme dan fungsi efektor sementara yang berbeda dalam makrofag. 128 Studi terbaru telah melibatkan ERα dalam fungsi makrofag dan metabolisme dan menunjukkan peran protektif untuk reseptor ini pada sel hematopoetik / myeloid pada peradangan yang berhubungan dengan aterosklerosis. 129 Seperti disinggung di atas, estrogen dikaitkan dengan perekrutan makrofag ke dalam endometrium dan jelas terlibat dalam respon imun. Peran ERα dalam regulasi fungsi makrofag yang dimediasi LXA 4 dalam endometrium dan rongga peritoneum menunggu penjelasan.

Endometriosis: penyakit kompleks yang memerlukan modalitas pengobatan yang lebih baik

Endometriosis, penyakit radang, stimulasi estrogen mempengaruhi sekitar 10% wanita usia reproduksi, dan diperkirakan hingga 80% dari infertilitas yang tidak dapat dijelaskan disebabkan oleh kondisi ini. 65, 130, 131 Pertama kali dijelaskan oleh Daniel Schroen pada tahun 1690, beberapa teori telah diajukan tetapi tidak ada yang sepenuhnya menjelaskan etiologinya. Yang paling diterima adalah teori 132 Sampson tentang menstruasi retrograde, di mana fragmen-fragmen endometrium menstruasi melewati ke belakang melalui tuba falopii dan ke dalam rongga peritoneum tempat implan dan bertahan. Endometrium eutopik wanita dengan endometriosis menjadi berubah seperti ditunjukkan dalam model babon, 133, 134 dengan peningkatan aktivitas estrogen, proliferasi sel, dan resistensi progesteron. 66 Mekanisme biologis yang menghubungkan lesi endometriotik dengan perubahan endometrium ini tetap tidak pasti dan kontroversial. 135 Meskipun resistensi progesteron dan dominasi estrogen kemungkinan berkontribusi pada patofisiologi dan kelangsungan hidup lesi ektopik, 134, 136, 137 mereka mungkin berkontribusi terhadap infertilitas juga. 66, 95, 134 Ada banyak bukti bahwa respon imun normal, yang berfungsi untuk meningkatkan kesuburan dan imunoterapi, diubah pada wanita dengan endometriosis, dengan perubahan inflamasi di lingkungan intrauterin, rongga peritoneum, dan sirkulasi sistemik. 65, 138, 139, 140

Proliferasi dan peradangan sel terkait erat melalui mediator hormon dan inflamasi seperti IL-1, TNF-α, PGE 2, atau E2, yang, pada gilirannya, memicu faktor pertumbuhan, sitokin, dan kemokin yang meningkatkan inflamasi, proliferasi sel, dan angio- dan limfangiogenesis. 141, 142 Estrogen secara langsung mengatur ekspresi endometrium dari banyak sitokin dan faktor pertumbuhan serta reseptornya sehingga berkontribusi terhadap pertumbuhan lesi endometriotik. Sebaliknya, TNF-α meningkatkan biosintesis estrogen oleh sel-sel kelenjar endometrium manusia dan mengarahkan metabolisme estrogen menuju metabolit yang lebih aktif secara hormonal dan karsinogenik. 143 Crosstalk antara sistem imun dan sistem endokrin jelas berkontribusi terhadap patologi endometriosis.

Disregulasi dalam konsentrasi mediator imun lokal dan / atau pensinyalan menyebabkan peningkatan peradangan pada rongga peritoneum dan perubahan sistemik yang dihasilkan dapat mengubah jumlah dan profil sel-sel kekebalan yang berpindah ke endometrium. Disfungsi pada fagositosis sel makrofage-mediated yang diangkut ke dalam rongga peritoneum oleh menstruasi retrograde dianggap sebagai faktor penting dalam pengembangan endometriosis. PGE 2 mengurangi fagositosis yang dimediasi makrofag manusia dengan menurunkan reseptor pemulung dan pengangkut lipid CD36, yang dianggap memiliki peran penting dalam fagositosis yang dimediasi makrofag, dan juga meningkatkan ukuran lesi endometriotik pada tikus. 144 Ada beberapa bukti bahwa makrofag dalam endometriosis adalah terpolarisasi M2, juga dikenal sebagai makrofag yang diaktifkan secara alternatif, pada manusia, tikus, dan primata. 145, 146 Dalam penelitian sebelumnya, makrofag pada cairan inflamasi dan lesi ektopik M2 terpolarisasi pada pasien endometriosis tetapi tidak pada subjek kontrol. Pemindahan adoptif makrofag yang diaktifkan secara alternatif meningkatkan pertumbuhan lesi endometriotik secara dramatis pada tikus, dan makrofag inflamasi yang terpolarisasi M1 melindungi tikus dari pembentukan penyakit. Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa penanda makrofag manusia kurang dikarakterisasi dengan baik daripada sel-sel murine dan analisis penanda ekstraseluler idealnya harus digabungkan dengan yang dari molekul efektor yang bersangkutan. Beberapa jenis himpunan bagian makrofag telah dijelaskan, dan lebih banyak lagi kemungkinan belum ditemukan. Makrofag menunjukkan plastisitas fenotipik sebagai fungsi dari isyarat lingkungan, termasuk sitokin dan faktor pertumbuhan. 33 LXA 4 mempromosikan polarisasi M2 in vitro . 147 Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan himpunan bagian makrofag yang tepat dalam jaringan endometrium dan cairan peritoneal dan apakah polarisasi mereka berkontribusi terhadap respons patologis.

Pada endometriosis, pembentukan lingkungan imunotolerant (Th2 / Treg (sel T regulator)) 139, 148, 149 tampaknya digantikan oleh respons imun inflamasi Th1 / Th17. 1, 150 Retinoid, turunan vitamin A yang memediasi beragam fungsi fisiologis, mengerahkan efek pleiotropiknya melalui interaksi dengan reseptor nuklir, didefinisikan sebagai reseptor asam retinoat dan reseptor X retinoid (reseptor RX). 151 Asam retinoat (RA) sebagai perantara penting down-stream tindakan progesteron juga terlibat dalam pemrograman sel imun. 152 Protein pengikat retinol berada di bawah regulasi progesteron pada primata 153 dan endometrium manusia. Di antara enam reseptor retinoid yang diperiksa, imunoreaktivitas RXR secara eksklusif terdeteksi dalam sel epitel dari endometrium fase sekretori tetapi tidak pada fase proliferatif. 154 Data ini menunjukkan bahwa ekspresinya diinduksi oleh progesteron. Patut dicatat bahwa reseptor nuklir seperti RXR dan PPAR-γ heterodimerize dan tampaknya dimer ini menyediakan sel-sel seperti makrofag dengan jaringan regulator transkripsional yang terkoordinasi dan saling terkait untuk menafsirkan perubahan metabolik lokal yang menghasilkan diferensiasi subtipe. 152 Diferensiasi sel T diubah menjadi fenotip inflamasi pada endometriosis, RA dan PPAR-essential yang penting untuk diferensiasi Treg. 155, 156 Perubahan inflamasi, termasuk augmented IL-6 dan IL-23, mempromosikan konversi Tregs ke sel Th17. 157 Dari catatan, PPAR-γ secara selektif menghambat diferensiasi sel-T CD4 + Th17. 156 Dengan demikian, beberapa reseptor nuklir kemungkinan berdampak pada proses fisiologis dan patologis dalam jaringan endometrium, yang mungkin melibatkan LXA 4.

LXA 4 menghambat perkembangan endometriosis pada model preklinis tikus. 121, 158 Seperti ditunjukkan untuk LXA 4 atau analog stabil, 121, 159 pretreatment dengan kombinasi progesteron, RA, dan TGFβ sangat melemahkan ekspresi MMP dan mengurangi pertumbuhan lesi endometriotik. 160 Menariknya, LXA 4 juga menekan ekspresi phorbol myristate acetate yang diinduksi dari sitokin inflamasi IL-6 dan IL-8 dalam jaringan desidua manusia 10 dan melemahkan CCL2, IL-6 dan menghambat jalur faktor nuklir (NF) -κB dan Akt di lainnya. model hewan peradangan. 161, 162 Pengamatan ini mungkin merupakan mekanisme yang mendasari efek menguntungkannya dalam model endometriosis praklinis tetapi juga menimbulkan pertanyaan apakah LXA 4 adalah efektor aliran bawah progesteron dan aksi RA. Menariknya, sebuah makalah baru-baru ini menunjukkan efek perlindungan dari minyak ikan dalam endometriosis dalam model chimeric di mana jaringan endometrium manusia disuntikkan ke dalam peritoneum tikus telanjang. 163 Tikus yang diberi minyak ikan menunjukkan lebih sedikit leukosit dalam lesi dan lebih sedikit deposisi kolagen pada adhesi yang menunjukkan bahwa intervensi diet dapat mencegah perkembangan adhesi pasca bedah. Efek-efek ini mungkin disebabkan oleh pembentukan mediator lipid pro-resolving seperti resolvins dan protectins, yang dimetabolisme dari asam lemak omega 3. 9

Produksi hormon, pensinyalan, dan metabolisme secara signifikan terganggu dan resistensi progesteron merupakan bagian dari patologi. 66, 164 Pengobatan sel epitel endometrium dengan 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo -p- dioxin, ligan AhR yang potensial, mengubah ekspresi PR-B 165 sebagai mekanisme yang mungkin dari resistensi progesteron, toksin lingkungan ini telah terlibat. dalam perkembangan endometriosis. PR-B di dalam rahim dapat mengerahkan tindakan anti-inflamasi, menentang PR-A. 166 PR-A menginduksi sitokin inflamasi IL-8-, IL-1β-, dan gen yang diatur NF-κB, sementara PR-B menginduksi FKBP52 dan NFKB1A, penghambat jalur NF-κB. FKBP52 telah terbukti menurun pada endometriosis. 167, 168 Protein pendamping PR ini diperlukan untuk tindakan yang dimediasi progesteron yang tepat dan pengurangannya dalam penyakit ini mungkin merupakan penentu utama dalam resistensi progesteron. 136

Resistensi progesteron pada endometriosis dikaitkan dengan penurunan aktivitas RA; Protein serapan RA STRA6 dan protein pengikat RA seluler 2 (kedua gen yang diatur progesteron) berkurang dalam endometrium eutopik pada endometriosis. Wanita dengan kehilangan kehamilan yang tidak dapat dijelaskan juga telah mengurangi protein pengikat-RA 2. 2. 170 Sebuah penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa pengobatan RA mengurangi ukuran lesi endometriosis pada model tikus, dengan penurunan IL-6 dan MCP-1, 171 tindakan yang serupa dengan yang ditimbulkan oleh LXA 4 . RA bertindak bersamaan dengan progesteron dan PPAR-γ untuk membatasi peradangan; secara khusus menghambat ekspresi sitokin IL-6 pleiotrofik pada promotor, membatasi produksinya 172 bersama dengan IFN-γ, sementara pengurangan aksi RA menghasilkan ekspresi IL-6 yang diperbesar. 169 Pada endometriosis, sel-sel stroma menghasilkan peningkatan IL-6 sebagai respons terhadap IL-1β. 173

Kemampuan estrogen untuk menghambat produksi LXA 4 di jaringan mukosa lain 35 memiliki implikasi potensial penting untuk endometriosis. Ketika progesteron menentang tindakan estrogen, resistensi progesteron menyebabkan peningkatan estrogenisitas dalam jaringan endometrium eutopik dan ektopik, mungkin juga di kompartemen peritoneum. ERα sendiri adalah salah satu penanda resistensi progesteron yang paling dikenal. Pada endometriosis, ERα lebih banyak dan menunjukkan kegagalan regulasi di eutopik 95 dan jaringan ektopik. 174, 175 Alasan yang mendasarinya tidak diketahui tetapi dapat mencakup modifikasi menyimpang dan / atau menargetkan pada proteasome, sebagai bagian dari respons abnormal terhadap hormon ini, atau dapat dikaitkan dengan resistensi progesteron. ERα lebih penting daripada ERβ dalam perkembangan lesi endometriosis pada tikus, seperti yang baru-baru ini ditunjukkan dalam model imunokompeten. 176 Dalam penelitian ini, lesi ERα-null dikaitkan dengan peningkatan peradangan, oleh karena itu tergoda untuk berspekulasi bahwa ligan ERα endogen memediasi efek ini.

Namun, data dari penelitian pada manusia menunjukkan bahwa ERβ diekspresikan berlebih pada lesi endometriotik dan mungkin memiliki peran dalam patofisiologi. Rasio ERβ-to-ERα yang tinggi dalam sel stroma endometriotik dikaitkan dengan PR yang tertekan dan tingkat COX-2 yang diperbesar berkontribusi terhadap resistensi dan peradangan progesteron. 100 Tingkat ERβ yang tinggi menghasilkan ekspresi ERα dan respons estradiol yang ditekan dalam sel stroma endometrium dan endometriotik. 174 Kami baru-baru ini menunjukkan peningkatan ekspresi ERα dan ERβ dalam jaringan ektopik dan peritoneum pasien dengan endometriosis peritoneum dibandingkan dengan subyek kontrol, dengan peningkatan yang sangat nyata pada ERβ yang diamati, 175 seperti juga telah dilaporkan untuk endometriosis ovarium. 164 Peran masing-masing sel stroma dan epitel dalam lesi serta sel myeloid dalam rongga peritoneum, dan produk-produk imun dan metaboliknya, masih belum jelas. Crosstalk dan regulasi ER sepertinya sangat penting. Area biologi yang kompleks ini memerlukan penelitian lebih lanjut dan perbedaan antara model murine dan patologi manusia mungkin ada. Kemajuan dalam memahami yang terakhir akan memerlukan studi standar, yang dirancang dengan baik dan memfasilitasi penemuan panel biomarker yang relevan, yang diharapkan akan berfungsi untuk mengurangi penundaan lama sebelum diagnosis. 177, 178, 179

Produksi estrogen juga meningkat pada endometriosis, 180 kemungkinan dipengaruhi oleh lingkungan peradangan. 181 Di sini, eicosanoid PGE 2 yang diturunkan COX-2, sebagai penginduksi kuat dari aromatase dan ekspresi protein regulasi akut Steroidogenik, memiliki peran penting. Selanjutnya, degradasi estrogen diatur oleh progesteron dan cacat pada resistensi progesteron. 183 Estrogen mungkin pro-inflamasi pada endometriosis 184 dan berkontribusi terhadap patofisiologi penyakit sebagai mitogen yang menyebabkan proliferasi menyimpang 185 dan penghambatan apoptosis, 186 menurunkan penekan tumor fosfatase dan tensin homolog yang dihapus pada kromosom 10 melalui jalur bergantung NF-κB . 187

Kekebalan yang rusak dan penurunan produksi atau aktivitas mediator antiinflamasi seperti LXA 4 dapat menjelaskan perkembangan inflamasi berkelanjutan yang terlihat pada saluran reproduksi dan 188 cairan peritoneum pada pasien endometriosis. Perubahan pada stroma endometrium telah lama dicatat, 173, 189 termasuk tanggapan berlebihan terhadap IL-1β dan TNF-α, menghasilkan produksi sitokin inflamasi yang berlebihan ENA-78 (epithelial neutrophil-activating peptide-78), IL-6, dan IL-8. 190 Sitokin inflamasi lainnya, termasuk IL-17, meningkatkan sekresi IL-8 dan ekspresi COX-2 191 dan aromatase, 192, 193 menjadikan jalur ini target terapi yang menarik. Produksi 194 LXA 4 diinduksi oleh IL-13 dalam monosit, 30 dan IL-13 diatur selama siklus menstruasi, dengan ekspresi yang disebabkan oleh hormon steroid ovarium dan sitokin. 39, 195 Studi pada ekspresi RNA mikro (mi) 196, 197 telah mengungkapkan berbagai perubahan pada penyakit ini. Let-7 miRNA adalah salah satu yang paling diregulasi dalam endometrium wanita dengan endometriosis 196 dan intruigingly, sebuah polimorfisme let-7 miRNA telah dikaitkan dengan endometriosis. 198 Biarkan-7 miRNA menghambat ekspresi IL-13. 199

Perawatan saat ini diarahkan pada eksisi bedah jaringan endometrium ektopik, dan pengurangan gejala, biasanya dengan menargetkan hormon atau reseptornya. Setelah penghentian pengobatan, endometriosis sering kambuh. Selain itu, pembedahan dapat menyebabkan perkembangan adhesi, yang juga dapat menyebabkan nyeri panggul kronis dan infertilitas. 200 Oleh karena itu diperlukan pendekatan baru karena terapi tradisional, yang sebagian besar hormon target atau reseptornya, telah terhambat oleh bioavailabilitas yang buruk, efek samping yang tidak diinginkan, dan dampak negatif pada kesuburan. 201, 202 Karena peradangan mendasari gejala utama terkait endometriosis, terutama ketidaksuburan dan rasa sakit, terapi imunomodulator yang ditoleransi dengan baik menargetkan perubahan inflamasi yang terkait dengan penyakit ini dapat memperbaiki gejala tanpa efek samping yang tidak diinginkan dari perawatan yang ada. Seperti dijelaskan di atas, LXA 4 memberikan efek perlindungan pada model endometriosis praklinis, melalui mekanisme anti-inflamasi dan anti-angiogenik. 120, 121, 159 Yang penting, siklus tetap tidak berubah, menunjukkan bahwa LXA 4 tidak mengubah fungsi ovarium.

Sebagai kesimpulan, jalur yang kompleks dan saling terkait menghubungkan respon imun dengan aksi hormon steroid. Studi tentang fungsi endometrium dan endometriosis mengkonfirmasi pentingnya keseimbangan antara peradangan dan resolusi. Kehamilan itu sendiri tergantung pada kompromi antara pertahanan diri dan kemurahan hati ini. 110 Upaya penelitian di masa depan akan diperlukan untuk mengklarifikasi konsekuensi fungsional LXA 4 sebagai modulator anti-inflamasi dan agonis ER. Sebagai molekul dengan beragam mode aksi dan kemampuan untuk memitigasi beberapa respons yang dimediasi E2, 28 serta aksi yang berpotensi berbeda pada tipe sel myeloid dan non-myeloid, pengungkapan perannya dalam fisiologi dan metabolisme endometrium kemungkinan akan mengidentifikasi peluang terapeutik. Memang, penelitian dalam domain yang muncul dari imuno-metabolisme diperkirakan untuk menghasilkan wawasan kunci ke dalam biologi reproduksi dan penyakit.