Skrining untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi sebagai bagian dari jalur diagnostik untuk denervasi ginjal | jurnal hipertensi manusia

Skrining untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi sebagai bagian dari jalur diagnostik untuk denervasi ginjal | jurnal hipertensi manusia

Anonim

Subjek

  • Penyakit kardiovaskular
  • Hipertensi renovaskular

Abstrak

Denervasi ginjal adalah pilihan terapi potensial untuk hipertensi resisten. Diperlukan penilaian klinis menyeluruh untuk menyingkirkan penyebab resistensi reversibel / palsu terhadap terapi antihipertensi sebelum prosedur ini. Sejauh mana ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi berkontribusi terhadap resistensi yang jelas terhadap terapi antihipertensi pada pasien yang dipertimbangkan untuk denervasi ginjal tidak diketahui. Pasien ( n = 34) yang dirujuk untuk denervasi ginjal memasuki jalur evaluasi yang mencakup skrining kepatuhan terhadap pengobatan antihipertensi dengan kromatografi cair kinerja tinggi-tandem analisis urin berbasis spektrometri massa. Ketidakpatuhan biokimia terhadap pengobatan antihipertensi adalah penyebab paling umum dari tidak memenuhi syarat untuk denervasi ginjal - 23, 5% pasien baik sebagian atau seluruhnya tidak patuh terhadap pengobatan antihipertensi yang diresepkan. Sekitar 5, 9% dari mereka yang dirujuk untuk denervasi ginjal telah mengakui ketidakpatuhan sebelum melakukan tes skrining. Pengobatan farmakologis hipertensi dan 'efek jas putih' yang suboptimal menyumbang hipertensi yang tampaknya resisten pada 17, 7 dan 5, 9% pasien, masing-masing. Secara keseluruhan, ketiga penyebab hipertensi pseudo-resisten ini menyumbang 52, 9% dari pasien yang dirujuk untuk denervasi ginjal. Hanya 14, 7% dari pasien yang dirujuk yang pada akhirnya dianggap memenuhi syarat untuk denervasi ginjal. Tanpa skrining biokimiawi untuk ketidakpatuhan terapeutik, tingkat kelayakan untuk denervasi ginjal adalah 38, 2%. Ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi dan bentuk-bentuk lain dari resistensi pseudo terapeutik sejauh ini merupakan alasan paling umum dari 'hipertensi resisten' pada pasien yang dirujuk untuk denervasi ginjal. Kami menyarankan bahwa dimasukkannya skrining biokimiawi untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi mungkin membantu dalam evaluasi pasien dengan 'hipertensi resisten' sebelum mempertimbangkan denervasi ginjal.

pengantar

Hingga 10-20% pasien hipertensi di pusat-pusat spesialis didiagnosis kebal terhadap pengobatan. 1, 2, 3, 4, 5 Hasil klinis jangka panjang pada pasien ini umumnya lebih buruk daripada pasien hipertensi lainnya yang paling mungkin karena peningkatan tekanan darah (BP) yang persisten yang menyebabkan risiko morbiditas dan mortalitas kardiovaskular yang secara signifikan lebih tinggi. 1, 2, 5, 6 Memang, pasien dengan hipertensi resisten memiliki risiko lebih tinggi untuk penyakit jantung koroner, stroke, gagal jantung, penyakit arteri perifer, penyakit ginjal stadium akhir dan semua penyebab kematian, bila dibandingkan dengan pasien hipertensi yang tekanan darahnya terkontrol. pada terapi. 5, 6

Percutaneous radiofrequency denervasi renal simpatetik berbasis kateter (renal denervation) baru-baru ini telah diperkenalkan dan dievaluasi sebagai pengobatan potensial untuk hipertensi resisten. 7, 8, 9, 10 Meskipun umumnya aman, denervasi ginjal adalah prosedur yang tidak dapat dibalikkan dan mahal. Penekanan utama dalam pedoman yang ada terletak pada potensi menawarkan pendekatan terapeutik ini hanya untuk pasien yang hipertensi tidak terkontrol tidak memiliki penyebab yang dapat diidentifikasi / dibalikkan dan / atau berpotensi palsu. Oleh karena itu, efek white-coat / white-coat hipertensi, pengobatan antihipertensi farmakologis suboptimal dan hipertensi sekunder telah diusulkan sebagai skrining penting dan kriteria eksklusi potensial untuk denervasi ginjal. 11, 12 Banyak pusat menilai pasien untuk denervasi ginjal mengembangkan kriteria kelayakan mereka sendiri berdasarkan yang diterbitkan oleh Masyarakat Hipertensi Eropa (ESH) dan / atau mereplikasi kriteria inklusi untuk uji coba Symplicity HTN-2. 8, 13, 14, 15, 16 Berdasarkan kriteria tersebut hanya ≈10-50% dari pasien yang dirujuk yang memenuhi syarat untuk denervasi ginjal. 13, 14, 15, 16 Namun, angka yang dilaporkan dapat menjadi perkiraan yang berlebihan signifikan dari kesesuaian akhir untuk denervasi ginjal, sebagai skrining sistematis dan obyektif untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi (salah satu bentuk paling umum dari hipertensi pseudo-resisten) 17, 18, 19 bukan bagian dari proses evaluasi di sebagian besar studi. 13, 14, 15, 16

Kami baru-baru ini mengembangkan alat tes yang sangat sensitif dan spesifik yang menggunakan spektrometri massa tandem cair kinerja tinggi (HPLC-MS / MS) untuk mendeteksi obat antihipertensi dalam sampel urin spot. 20 Menggunakan metode objektif skrining untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi ini, kami sebelumnya melaporkan bahwa sekitar satu dari empat pasien hipertensi sebagian atau seluruhnya tidak patuh dan mereka yang dirujuk untuk denervasi ginjal tampaknya menunjukkan tingkat ketidakpatuhan total yang sangat tinggi. . 20

Dalam analisis ini, kami telah memeriksa sejauh mana integrasi skrining biokimia untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi ke jalur diagnostik dapat mempengaruhi tingkat kelayakan akhir untuk denervasi ginjal. Kami juga membandingkan frekuensi ketidakpatuhan biokimia dengan pengobatan antihipertensi dengan penyebab lain yang tidak memenuhi syarat untuk denervasi ginjal dan mengevaluasi pentingnya HPLC-MS / MS dalam penilaian pasien yang dirujuk untuk intervensi ini.

Material dan metode

Subjek

Sebanyak 34 pasien dirujuk untuk denervasi ginjal di pusat hipertensi spesialis lokal (Rumah Sakit Universitas Leicester Hipertensi Clinic - Masyarakat Eropa dari Pusat Hipertensi Excellence) dari Desember 2011 hingga Desember 2013 memasuki jalur evaluasi untuk denervasi ginjal. Jalur ini dikembangkan berdasarkan pedoman ESH dan Pernyataan Konsensus Bersama Masyarakat Inggris tentang rekomendasi Denervasi Renal. 11, 12 Jalur ini terdiri dari beberapa langkah diagnostik. Pertama, selain pengukuran BP klinik, baik BP ambulatory 24 jam (24 jam ABPM) atau 7 hari pemantauan BP rumah dilakukan untuk mengukur BP secara objektif dan mengecualikan adanya efek jas putih dan / atau hipertensi jas putih . Klinik BP direkam menggunakan perangkat osilometri yang tervalidasi (A&D Digital Monitor BP UA-767PC, A&D Instruments, Abingdon, UK). ABPM 24 jam dan pemantauan berbasis rumah 7 hari dilakukan dengan menggunakan alat pengukur BP yang dikalibrasi (Spacelabs 90217A-1, Spacelabs Healthcare, Snoqualmie, Washington, AS; dan A&D Digital BP Monitor UA-767PC, masing-masing). Semua pengukuran TD dilakukan sesuai anjuran dengan ukuran manset disesuaikan dengan ukuran lengan. 21 Efek jas putih diidentifikasi sebagai perbedaan> 20 mm Hg antara BP sistolik klinik dan rata-rata BP sistolik rawat jalan siang hari atau BP sistolik rata-rata yang dicatat pada monitor BP rumah 7 hari. 21, 22 Pasien tanpa bukti efek jas putih atau hipertensi jas putih di mana SBP siang hari di luar kantor adalah> 150 mm Hg memenuhi syarat untuk langkah diagnostik lebih lanjut di jalur untuk denervasi ginjal. 11

Kedua, skrining untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan dilakukan dengan menggunakan analisis urin berbasis HPLC-MS / MS, seperti yang dilaporkan sebelumnya. 20 Skrining berbasis urin HPLC-MS / MS kami untuk ketidakpatuhan terapeutik dapat mendeteksi 40 obat antihipertensi yang paling sering diresepkan termasuk semua yang diresepkan untuk pasien yang diperiksa. Daftar lengkap obat-obatan ini dipublikasikan di tempat lain. 20 Singkatnya, satu sampel urin spot dikumpulkan setelah persetujuan lisan dari pasien pada hari janji klinik mereka. Sampel disiapkan dengan ekstraksi pelarut dan dengan teknik pengenceran sebelum analisis oleh HPLC-MS / MS (Teknologi Agilent 1290 Kromatografi Cair Tekanan Tinggi dihubungkan dengan Teknologi Agilent 6460 Triple Quad Mass Spectrometer yang dilengkapi dengan sumber aliran elektrospray aliran jet, Teknologi Agilent, Santa Clara, CA, USA). Hasil skrining biokimia kemudian ditinjau terhadap obat antihipertensi yang diresepkan oleh panel spesialis hipertensi untuk memastikan bahwa pasien yang dirujuk patuh terhadap terapi penurun BP dan bahwa mereka menerima kombinasi obat yang paling optimal dalam dosis yang paling tepat.

Investigasi biokimia dasar yang tepat juga dimasukkan dalam protokol - kreatinin serum diukur dengan metode Jaffe (ADVIA 2400, Siemens AG, Munich, Jerman), dan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) dihitung menggunakan Modifikasi Diet pada Penyakit Ginjal ( Formula MDRD). 23 Jika dianggap tepat, pasien menjalani investigasi tambahan untuk mengecualikan penyebab sekunder hipertensi. Tes skrining termasuk pengukuran aktivitas renin plasma (dengan uji aktivitas renin: SAS Steroid Hormone Center, Leeds, UK), konsentrasi aldosteron yang bersirkulasi (oleh radioimmunoassay: SAS Steroid Hormone Center), ekskresi adrenalin, noradrenalin, dan metadephine urin 24 jam. oleh HPLC-MS / MS: metode in-house), serum kortisol (dengan immunoassay: ADVIA 2400) setelah tes penekanan deksametason semalam dan ekskresi kortisol bebas urin selama 24 jam (oleh HPLC-MS / MS: metode in-house). Ultrasonografi abdomen, ekokardiogram, dan pencitraan resonansi magnetik perut dilakukan jika perlu. Anatomi ginjal dan arteri renalis dinilai dengan magnetic renal angiography berdasarkan kriteria yang disarankan sebelumnya (panjang arteri renalis utama> 20 mm dan diameter> 4 mm, tidak adanya arteri renal multipel, tidak adanya aterosklerosis arteri renal yang bermakna didefinisikan sebagai> 50 % stenosis arteri renalis, adanya kedua ginjal dan tidak ada riwayat intervensi arteri renalis sebelumnya (balloon angioplasty atau stenting)). 12

Keputusan akhir kelayakan pasien untuk denervasi ginjal diambil setelah meninjau setiap kasus oleh tim multidisiplin yang melibatkan dokter spesialis di bidang hipertensi dan ahli radiologi vaskular. Untuk setiap pasien, alasan utama tidak memenuhi syarat diidentifikasi berdasarkan informasi tentang hasil skrining yang dikumpulkan menggunakan formulir khusus. Formulir-formulir ini bersama-sama dengan file klinis ditinjau untuk tujuan proyek audit ini.

Proyek ini disetujui oleh Rumah Sakit Universitas Leicester NHS Trust sebagai analisis retrospektif pasien yang dirujuk untuk penilaian kesesuaian mereka untuk denervasi ginjal (nomor registrasi audit: 6930).

Hasil

Karakteristik klinis pasien yang dirujuk untuk denervasi ginjal dirangkum dalam Tabel 1. Rincian terapi antihipertensi yang ditentukan diberikan pada Tabel 2. Rata-rata pasien diresepkan 3, 3 ± 1, 7 obat antihipertensi, dengan 61, 8% (21) menerima receiving3 BP- menurunkan obat sementara 38, 2% (13) menggunakan <3 obat. Sekitar 32, 4% (11) orang menggunakan on5 obat antihipertensi ketika dirujuk ke pusat spesialis kami untuk pertimbangan denervasi ginjal.

Tabel ukuran penuh

Tabel ukuran penuh

Semua pasien memiliki eGFR yang stabil sebelum dimasukkan dalam audit ini. Sekitar 20, 6% (7 dari 34) di antaranya telah mengurangi eGFR (60 ml min- 1 per 1, 73 m 2 ). Semua pasien dalam dosis standar farmakoterapi antihipertensi dan tidak memerlukan perubahan dalam jadwal dosis mereka karena eGFR.

Gambar 1 mengilustrasikan jalur skrining bersama dengan persentase pasien yang dieksklusi pada setiap tahap. Beberapa pasien mungkin telah menunjukkan lebih dari satu penyebab tidak memenuhi syarat tetapi angka tersebut menggambarkan alasan utama untuk dikeluarkan dari denervasi ginjal. Sekitar 5, 9% (dua) pasien yang dirujuk mangkir sebelum pemeriksaan tambahan. Sebanyak 17, 7% (6 dari 34) pasien dikeluarkan pada awal skrining karena nilai BP mereka yang dicatat pada pemantauan di luar kantor tidak memenuhi kriteria ketinggian BP yang diperlukan untuk denervasi ginjal. Dari mereka, empat pasien memiliki klinik yang cukup tinggi dan BP di luar kantor dan dua memiliki efek jas putih. Sekitar 5, 9% (dua) pasien mengaku tidak patuh pada pertanyaan sebelum analisis biokimia berbasis urin. Delapan dari 24 pasien yang menjalani tes ini (dan 23, 5% dari mereka yang dirujuk untuk denervasi ginjal) secara biokimia tidak patuh terhadap pengobatan antihipertensi. Perpecahan adalah sama antara ketidakpatuhan sebagian dan total dengan empat pasien di setiap kategori. Tinjauan lebih lanjut dari perawatan untuk 16 pasien yang patuh secara biokimiawi yang tersisa mengungkapkan bahwa 6 dari mereka (17, 7% dari rujukan) tidak pada dosis yang paling optimal atau kombinasi obat antihipertensi yang paling tepat. Sisa 29, 4% (10) pasien yang memenuhi syarat menjalani skrining untuk hipertensi sekunder. Dari jumlah tersebut, tiga (8, 8% dirujuk untuk denervasi ginjal) didiagnosis dengan aldosteronisme primer. Dari 20, 6% (tujuh) pasien yang dirujuk awalnya yang tersisa di jalur, dua (5, 9% dari rujukan) dianggap tidak sesuai untuk menjalani prosedur berdasarkan hasil pertemuan tim multidisiplin (MDT) (atherosclerosis yang tersebar luas, trypanophobia) ). Hanya 14, 7% (lima) dari rujukan awal yang dianggap memenuhi syarat untuk denervasi ginjal tetapi 80% (empat) dari ini (11, 8% dari mereka yang dirujuk untuk denervasi ginjal) memutuskan untuk tidak menjalani prosedur. Pada akhirnya, hanya satu pasien (2, 9% dari mereka yang dirujuk) yang melewati semua tahap skrining dan setelah persetujuan dianggap memenuhi syarat untuk denervasi ginjal. Secara bersamaan, tiga bentuk resistensi semu terhadap pengobatan antihipertensi (efek jas putih, ketidakpatuhan terhadap pengobatan dan pengobatan antihipertensi suboptimal) menyumbang pengecualian 52, 9% (18) pasien yang dirujuk untuk denervasi ginjal. Tanpa skrining biokimiawi untuk ketidakpatuhan, tingkat kelayakan untuk denervasi ginjal dalam penelitian kami adalah 38, 2% (13/34).

Image

Penilaian kesesuaian untuk denervasi ginjal. Data adalah jumlah dan persentase (dalam kurung) sehubungan dengan jumlah total pasien yang dirujuk untuk denervasi ginjal; 24 jam ABPM, pemantauan tekanan darah rawat jalan 24 jam; BP, tekanan darah; HBPM, pemantauan tekanan darah di rumah; HPLC-MS / MS, spektrometri massa tandem cair kinerja tinggi cair; MDT, pertemuan tim multidisiplin.

Gambar ukuran penuh

Diskusi

Peran denervasi ginjal dalam pengobatan hipertensi resisten masih kontroversial setelah hasil uji coba Symplicity HTN-3. 10 Namun demikian, minat dalam prosedur ini telah mengarah pada fokus yang tajam pada definisi dan evaluasi yang tepat dari pasien dengan 'hipertensi resisten' termasuk penilaian penyimpangan dari terapi yang ditentukan. Memang, skrining untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi semakin terintegrasi dalam uji klinis pada denervasi ginjal termasuk Studi DENERHTN yang baru saja diselesaikan. 24, 25

Studi kami menunjukkan manfaat inklusi awal skrining biokimia objektif untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi dalam jalur diagnostik untuk denervasi ginjal. Kami menunjukkan bahwa ketidakpatuhan terhadap terapi antihipertensi adalah alasan paling umum mengapa pasien dengan hipertensi yang kebal terhadap pengobatan dirujuk untuk denervasi ginjal (terhitung hampir 30% dari kasus). Data kami juga menunjukkan bahwa pengecualian kolektif dari tiga penyebab hipertensi yang resisten semu (efek white-coat, terapi suboptimal dan ketidakpatuhan) pada awal jalur diagnostik dapat mengurangi kelayakan intervensi yang jelas sebesar> 50%. Bahkan jika seseorang menganggap bahwa tidak ada yang harus menjalani denervasi ginjal di luar konteks uji coba terkontrol acak yang dirancang dengan baik, data ini mendukung pandangan bahwa skrining yang lebih kuat untuk 'resistensi semu' harus dilakukan, terutama untuk ketidakpatuhan terhadap terapi sebelum melakukan prosedur ini.

Hampir semua penelitian sebelumnya melaporkan bahwa mayoritas pasien yang dinilai kesesuaian untuk denervasi ginjal tidak memenuhi syarat untuk prosedur ini. 13, 14, 15, 16, 26 Namun, skrining untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi disebutkan hanya pada sebagian kecil dari studi ini. 13, 26 Salah satu analisis terbesar hingga saat ini yang dilakukan oleh Persu et al. 13 berusaha untuk mengecualikan ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi dalam survei multi-pusat mereka, tetapi hanya ≈50% dari situs yang berpartisipasi termasuk beberapa bentuk pengujian untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi dan hanya 1 dari 11 situs yang menggunakan metode biokimiawi yang objektif untuk penyaringan. untuk kehadiran obat penurun BP dalam cairan tubuh. Oleh karena itu, berdasarkan data dari penelitian ini, sulit untuk menyimpulkan seberapa sering ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi dapat menyebabkan eksklusi dari denervasi ginjal. Ini dapat menjelaskan tingkat ketidakpatuhan yang secara signifikan lebih rendah dalam penelitian mereka bila dibandingkan dengan data kami. 13 Rosa et al 25, 26 menskrining secara obyektif untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi di antara pasien yang dirujuk untuk denervasi ginjal dan menemukan tingkat ketidakpatuhan yang jauh lebih rendah - 12, 5% - sekitar setengah dari angka yang dilaporkan dalam penelitian ini. Namun, berbeda dengan analisis kami, mereka melakukan skrining untuk ketidakpatuhan terapi setelah pengecualian hipertensi sekunder. Perbedaan dalam urutan investigasi ini antara kedua studi dapat menjelaskan mengapa kami telah menangkap jumlah pasien yang tidak patuh lebih tinggi daripada Rosa et al. 25, 26

Alasan utama untuk pengecualian dari denervasi ginjal berbeda antara penelitian. Perbedaan ini kemungkinan besar didorong oleh perbedaan karakteristik klinis populasi yang diperiksa, kriteria seleksi yang digunakan untuk mengeluarkan pasien dari denervasi ginjal dan prioritas yang ditetapkan untuk kriteria ini. Mirip dengan penelitian sebelumnya, data kami menunjukkan bahwa BP yang tidak cukup tinggi adalah salah satu dari dua alasan utama mengapa tidak memenuhi syarat untuk denervasi ginjal. 15, 16 Persu et al. 13 melaporkan bahwa pengobatan farmakologis yang tidak tepat dari hipertensi menyumbang hampir 50% dari tidak memenuhi syarat untuk denervasi ginjal. Data kami juga menunjukkan tingginya tingkat terapi penurun BP suboptimal - kira-kira satu dari tiga pasien yang dipertimbangkan untuk denervasi ginjal memerlukan penyesuaian / perubahan dalam obat-obatan. Persentase yang lebih rendah dari pasien yang menggunakan obat yang tidak sesuai dalam penelitian kami dibandingkan dengan data yang dilaporkan oleh Persu et al. 13 mungkin dapat dijelaskan oleh eksklusi awal pasien yang tidak patuh dalam jalur diagnostik kami.

Hipertensi sekunder adalah alasan yang relatif tidak umum untuk dikeluarkan dari denervasi ginjal dalam analisis kami. Memang, <10% pasien tidak memenuhi syarat untuk denervasi ginjal berdasarkan kriteria klinis ini. Persentase serupa yang dikeluarkan oleh hipertensi sekunder akibat denervasi dilaporkan oleh beberapa penelitian sebelumnya. 13, 14, 16 Secara kolektif, ketidakpatuhan terhadap pengobatan dan bentuk-bentuk lain dari hipertensi resisten semu adalah penyebab yang jauh lebih umum dari tidak memenuhi syarat untuk denervasi ginjal daripada hipertensi sekunder. Oleh karena itu, kami mengusulkan bahwa skrining untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan adalah yang paling hemat biaya jika dilakukan sebelum tes untuk mengecualikan hipertensi sekunder - sebagian besar pasien mungkin tidak memerlukan penyelidikan mahal untuk mengecualikan hipertensi sekunder jika skrining biokimiawi untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi dilakukan sejak dini di jalur diagnostik.

Studi kami didasarkan pada analisis retrospektif kehidupan nyata dari pasien yang dipertimbangkan untuk denervasi ginjal karena kesulitan untuk mengobati hipertensi (berdasarkan penilaian dari dokter yang merujuk) daripada satu diagnosis spesifik dari hipertensi resisten (banyak yang memerlukan kehadiran diuretik di rumah sakit). pengobatan). Sejumlah besar rujukan diterima dari non-spesialis dari perawatan primer. Pedoman Institute of Clinical Excellence (NICE) Nasional UK merekomendasikan bahwa pasien hipertensi yang dianggap resisten terhadap pengobatan dapat dirujuk ke klinik spesialis atau memiliki spironolactone yang ditambahkan sebagai antihipertensi lini keempat. Dengan demikian, dokter perawatan primer (yang merujuk sebagian besar pasien ke pusat kami) mungkin lebih suka pilihan sebelumnya. Ini bisa menjelaskan mengapa kurang dari setengah pasien yang menggunakan spironolactone ketika dirujuk untuk pertimbangan denervasi ginjal. Pedoman NICE di Inggris juga merekomendasikan pemantauan ABPM 24 jam dilakukan untuk diagnosis hipertensi. 21 Tes ini sering diatur dalam perawatan primer sebelum rujukan ke pusat spesialis. Ini, menurut pendapat kami dapat menjelaskan prevalensi yang relatif rendah dari efek jas putih dalam sampel pasien kami bila dibandingkan dengan perkiraan dari penelitian lain 27 - individu dengan efek jas putih mungkin telah dikeluarkan sebelum rujukan ke pusat kami.

Penelitian kami mengungkapkan tingginya tingkat pasien yang berpotensi memenuhi syarat yang telah menyelesaikan jalur diagnostik untuk denervasi ginjal berhasil memutuskan untuk tidak menjalani prosedur. Nilai ini muncul lebih tinggi jika dibandingkan dengan data lain yang dipublikasikan sebelumnya. 13, 14, 15, 16, 25, 26 Kami tidak dapat mengecualikan informasi variabel tentang denervasi ginjal yang diterima, sebelum rujukan ke pusat kami, mungkin telah mendorong perjanjian awal untuk memasuki jalur diagnostik dengan 4 dari 5 pasien yang berpotensi memenuhi syarat. Sangat mungkin bahwa informasi mendalam lebih lanjut tentang denervasi ginjal (termasuk ketidakterbalikannya, rasa sakit yang terkait dan sebagainya) yang diberikan kemudian oleh pusat spesialis lokal mungkin telah berkontribusi pada perubahan pikiran mereka.

Dapat dikatakan bahwa denervasi ginjal dapat menjadi pilihan terapi yang menarik pada pasien hipertensi yang tidak patuh terhadap pengobatan penurun TD. Memang, denervasi ginjal adalah prosedur satu kali dan berdasarkan data yang ada tidak memerlukan tindak lanjut yang luas. Namun, data yang tersedia, yang diperoleh dari penelitian yang tidak dirancang untuk mempelajari pasien yang tidak patuh, menunjukkan bahwa denervasi ginjal tidak menyembuhkan hipertensi dan pasien terus memerlukan farmakoterapi antihipertensi. 24, 25 Oleh karena itu, ketidakpatuhan terhadap terapi antihipertensi kemungkinan besar akan tetap menjadi masalah pada pasien tersebut setelah denervasi ginjal. Kami juga harus mengakui keterbatasan potensial denervasi ginjal sebagai strategi terapi pada pasien yang tidak patuh dari sudut pandang ekonomi kesehatan. Memang, dalam pengalaman kami ketidakpatuhan yang tidak disengaja terhadap pengobatan (didorong oleh kelupaan dan / atau polifarmasi) adalah penyebab utama penyimpangan dari pengobatan antihipertensi yang ditentukan. 28 Pada pasien tersebut, ketidakpatuhan dapat ditingkatkan dengan langkah-langkah sederhana dan murah seperti menyederhanakan rezim pengobatan dan menyediakan alat untuk membantu pasien agar ingat untuk mengambil obat mereka. Akhirnya, ketidakpatuhan akibat efek samping dapat dikelola dengan mengubah terapi. Setiap keyakinan pasien yang irasional tentang efek samping dari obat antihipertensi yang mendorong ketidakpatuhan juga dapat diatasi dengan pendidikan pasien yang ditargetkan yang jelas jauh lebih layak secara ekonomi bila dibandingkan dengan denervasi ginjal yang mahal. 29, 30, 31, 32

Oleh karena itu, menurut pendapat kami, denervasi ginjal saat ini bukan pendekatan yang cocok untuk mengoptimalkan kontrol BP pada pasien yang tidak patuh terhadap pengobatan antihipertensi.

Analisis urin berbasis HPLC-MS / MS untuk menyaring ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi dapat dengan mudah diterapkan dalam praktik klinis kehidupan nyata sebagai metode reproduksi non-invasif. 33, 34, 35, 36 Teknik HPLC-MS / MS digunakan oleh banyak laboratorium terutama dalam ilmu forensik untuk mendeteksi senyawa kimia / farmasi dalam cairan tubuh. Meskipun teknologi ini banyak tersedia di rumah sakit universitas UK, hanya pusat kami yang menyediakan analisis urin berbasis HPLC-MS / MS sebagai skrining biokimiawi untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi di seluruh negeri. Tes ini relatif tidak mahal. Sebuah studi pemodelan prediktif terbaru tentang penggunaan skrining untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi menggunakan analisis sampel urin berbasis HPLC-MS / MS menunjukkan efektivitas biaya dari metode ini dalam pengelolaan hipertensi resisten. 29

Deteksi obat antihipertensi dalam urin oleh HPLC-MS / MS tidak secara negatif dipengaruhi oleh GFR rendah pasien. Memang, pembersihan obat-obatan dari plasma (dan penampilan selanjutnya dalam urin) menurun pada pasien dengan penyakit ginjal kronis dengan penurunan GFR. 37 Ini meningkatkan durasi waktu paruh dan karenanya durasi kehadiran obat-obatan dalam urin. Dengan demikian, gangguan GFR akan terjadi jika ada memperluas jendela deteksi untuk obat-obatan dan metabolitnya baik dalam darah dan urin. Dalam praktik klinis, deteksi obat antihipertensi berbasis HPLC-MS / MS dapat dilakukan menggunakan darah 26 atau urin. 20, 33 Menurut pendapat kami, keuntungan utama menggunakan sampel urin untuk keperluan skrining biokimiawi terhadap ketidakpatuhan terletak pada sifat pengumpulan spesimen yang non-invasif - pasien cenderung menolak sumbangan sampel urin daripada sampel darah. Pengecualian yang mungkin adalah sekelompok pasien dengan anuria lengkap di mana tes berbasis plasma / serum adalah pilihan yang jelas.

Non-deteksi obat dalam urin atau plasma terkait dengan variasi antar individu dalam farmakogenetik (yaitu, dalam jalur CYP3A4). 38, 39 Ini dapat diterjemahkan ke dalam perbedaan individu dalam farmakokinetik obat antihipertensi dan terapi lainnya sebagaimana tercermin dalam referensi paruh yang diterbitkan untuk banyak obat. Ini didefinisikan dalam kisaran (tergantung pada profil farmakokinetik individu dengan latar belakang farmakogenetik yang berbeda). 37 Namun, untuk sebagian besar obat antihipertensi, waktu paruh berada dalam kisaran sehingga bahkan jika pasien dimediasi secara metaboliser cepat secara genetik, mereka tidak akan diklasifikasikan sebagai tidak patuh jika mereka minum obat. Penelitian selanjutnya harus fokus pada analisis farmakogenetik mendalam dari obat antihipertensi yang diresepkan untuk mengkarakterisasi pola eliminasi mereka dalam kaitannya dengan skrining biokimiawi untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan.

Penggunaan rutin metode skrining lain untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan memiliki beberapa keterbatasan utama. Memang, meskipun kuesioner seperti Modified Morisky Adherence Scale mudah digunakan, mereka cenderung memiliki spesifisitas terbatas dalam memastikan ketidakpatuhan. 40 Pemantauan tingkat pengambilan resep mungkin informatif tetapi membutuhkan catatan elektronik yang baik. 41, 42 Selain itu, mengambil resep tidak selalu sama dengan minum obat yang diresepkan. Pemberian terapi antihipertensi yang langsung diamati kadang-kadang digunakan 43 tetapi mahal, memakan waktu dan mungkin berbahaya secara klinis. Memang, ada laporan anekdotal tentang pasien yang tampaknya patuh dengan hipertensi resisten yang setelah diawasi menelan antihipertensi yang ditentukan mengembangkan hipotensi dan harus dirawat di rumah sakit.

Kami juga menghargai beberapa keterbatasan analisis ini. Pertama, data berasal dari analisis pusat tunggal retrospektif. Namun, ukuran sampel yang dilaporkan di sini adalah khas untuk sebagian besar pusat spesialis Eropa tunggal yang terlibat dalam penilaian pasien yang dirujuk untuk denervasi ginjal. 13 Kami mengakui bahwa skrining biokimia tunggal untuk ketidakpatuhan terhadap pengobatan seperti yang dilaporkan di sini tidak dapat mengkonfirmasi bahwa pasien tidak patuh (atau patuh) dalam jangka panjang. 41 Mungkin juga bahwa beberapa pasien dapat meningkatkan kepatuhan mereka secara langsung sebelum menghadiri klinik (disebut 'efek sikat gigi'). 44 Minat yang meningkat dalam kegigihan (ukuran pola kepatuhan jangka panjang) membutuhkan penelitian lebih lanjut yang akan menilai tingkat korelasi antara deteksi titik ketidakpatuhan dengan pola jangka panjangnya. Akhirnya, penelitian lebih lanjut tentang alasan mengapa pasien tidak patuh terhadap pengobatan adalah penting. Memang, mengetahui hambatan terhadap ketidakpatuhan terapeutik akan membuat pengelolaannya lebih mudah untuk ditargetkan dengan menghilangkan / mengurangi dampak faktor-faktor yang mencegah pasien untuk minum obat antihipertensi secara teratur.

Kesimpulan

Data kami mengkonfirmasi bahwa sebagian besar pasien yang dirujuk dengan hipertensi resisten untuk dipertimbangkan untuk denervasi ginjal tidak akan memenuhi syarat untuk prosedur ini sesuai dengan pedoman saat ini karena peningkatan TD mereka tidak didorong oleh hipertensi farmakologis yang tidak dapat diobati tetapi terutama oleh resistensi pseudo terapeutik (yang mana ketidakpatuhan terhadap pengobatan antihipertensi adalah yang paling umum dari). Studi kami menunjukkan bahwa kepatuhan terhadap obat antihipertensi oleh analisis berbasis urin HPLC-MS / MS mungkin perlu dikonfirmasi sebelumnya dalam jalur evaluasi daripada pengecualian penyebab sekunder hipertensi untuk menetapkan kelayakan untuk denervasi ginjal. Data kami sependapat dengan anggapan bahwa sebelumnya diusulkan penggunaan luas denervasi ginjal, bahkan jika itu berhasil, mungkin memiliki justifikasi klinis yang sangat terbatas karena prevalensi hipertensi yang benar-benar resisten bahkan di pusat spesialis rendah. Sementara antusiasme awal untuk denervasi ginjal didorong oleh dua percobaan pertama Symplicity telah diredam oleh hasil uji coba Symplicity-HTN-3, denervasi ginjal tetap tersedia sebagai strategi terapi eksperimental untuk pasien yang dipilih dengan hati-hati pada pasien yang dipilih secara hati-hati di pusat spesialis di beberapa negara. Penggunaan skrining biokimiawi untuk pengobatan non-kepatuhan di awal jalur evaluasi untuk denervasi ginjal dalam penelitian di masa depan dapat membantu untuk menetapkan kelayakan asli pasien untuk prosedur ini. Lebih lanjut, studi yang lebih besar diperlukan untuk mengklarifikasi metode terbaik untuk menilai kepatuhan terhadap pengobatan pada pasien hipertensi resisten yang dirujuk untuk denervasi ginjal.

Image